Aula 13 - Anti-histaminicos 571cq

FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS Profa. Dra.Veni Maria Andres Felli [email protected]

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HISTAMINA  Amina 1ária sintetizada no organismo e presente em muitas células e fluídos do corpo.  “Mensageiro” químico envolvido em respostas fisiológicas no cérebro e outros órgãos em respostas patológicas, incluindo a resposta alérgica.

Imidazolil etilamina

Histidina

histidina descarboxilase

 Age em receptores H1, H2 , H3 e H4 centrais e periféricos.

Histamina

RECEPTORES DA HISTAMINA Tipo de receptor

Localização principal

Principais efeitos biológicos

H1

Músculo liso e células endoteliais

Respostas alérgicas agudas

H2

Células parietais gástricas

Secreção de ácido gástrico

H3

Sistema nervoso central

Modulação da neurotransmissão

H4

Mastócitos, eosinófilos, células Regulação da resposta T, células dendríticas imune

HISTAMINA - histórico HISTAMINA - palavra grega para tecido (histos) 1907 – síntese da histamina 1910 – descoberta da histamina 1927 – histamina constituinte normal do corpo - nos tecidos (mastócitos), no sangue (basófilos) 1937 – síntese de antagonistas do receptor H1 da histamina (Bover e Staub) 1942 – uso clínico dos anti-histamínicos 1943 – relatado efeito adverso dos anti-histamínicos H1 no SNC 1955 – descrição dos efeitos anti-alérgicos dos anti-histamínicos H1 1981 – introdução da 2ª geração de anti-histamínicos H1 1986 – relatada a cardiotoxicidade dos anti-histamínicos H1 1991 – clonagem do receptor H2 humano 1993 – clonagem do receptor H1 humano 1998 - descrito o polimorfismo do receptor H1 1999 – clonagem do receptor H3 humano

FORMAS DE RESSONÂNCIA DA MOLÉCULA DA HISTAMINA Pode estar em 3 formas em condições fisiológicas :

pKa = 9.40 > 96 % pKa = 5,80 3 %

Nesta forma pode se ligar ao receptor

Forma neutra  quantidade muito pequena Forma de penetração nas membranas

CONFORMAÇÕES TERMODINAMICAMENTEE ESTÁVEIS DA MOLÉCULA DA HISTAMINA

trans

cis

2 conformações termodinamicamente estáveis: Conformação A – estimula receptor H1 Conformação B - preferencialmente em receptor H2

REA E INTERAÇÕES DOS AGONISTAS COM RECEPTOR H1

Anel interação   Ponte de H

0,455 nm

Interação eletrostática

Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência Pontes de H estão envolvidas na formação do complexo histamina-receptor

INTERAÇÃO DA HISTAMINA COM SÍTIO RECEPTOR

REDUÇÃO DOS EFEITOS DA HISTAMINA Agentes anti-histamínicos 1ª e 2ª geração (antagonistas competitivos da histamina)

Inibidores da liberação de histamina Reduzem degranulação dos mastócitos

Antagonistas fisiológicos (adrenalina) na anafilaxia sistêmica

FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1  Fármacos que diminuem ou abolem as principais ações da histamina no corpo, pela competição com receptores H1 da histamina.

 Eles não inibem a produção de histamina.

AÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Bloqueiam os receptores H1 da histamina, ligando-se de maneira competitiva Uso  Urticária  Rinoconjuntivite alérgica

Eficácia  Eficazes no alívio e na prevenção de urticária aguda

 Asma

 1ª e 2ª geração: eficácia semelhante

 Dermatite tópica

 Urticária crônica – longos períodos de

 Anafilaxia  Prurido  Alergia a picada de insetos

tratamento

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

1ª geração

2ª geração

 Lipofílicos

 Hidrofílicos

 Baixo P.M.

 Não ultraam BHE ou menos

 Ultraam BHE- ação no SNC

 Mais específicos para H1:

 Não específicos, também: - resposta dopaminérgica serotoninérgica - colinérgica

favorável

- Índice risco/benefício mais

HISTÓRIA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

ANTI-HISTAMÍNICOS H1

1ª geração - sedantes

mepiramina

difenidramina

2ª geração – não sedantes

loratidina (Claritin®)

astemisol

fenacol

ciproeptadina cetirizina (Zyrtec®)

2 anéis aromáticos conectados por N, C ou O prometazina

Grupos hidrofílicos terfenadina

PRIMEIRA GERAÇÃO DE ANTI-HISTAMÍNICOS H1 Ar1

R1 X

Cadeia intermediária

N R2

Ar2 Aromáticos ou heteroaromáticos Grupos com efeito -I

Alquila Dissubstituídos mais ativos

CH2 - CH2 Carregado em pH fisiológico

X = O, N, CH O = forte ação sedativa

 Lipofilicidade

N = mais ativo e mais tóxico

 Interação com

CH = menos ativo e menos tóxico

receptor  Forma trans mais ativa  Em solução podem estar em outras conformações

CH3

R2 R1

C O X

N

CH3