Ciclinas E Cdk 55283u

Ciclinas e CDK Mestranda: Vanessa Abrantes Professor: Dr. Plínio Delatorre

Controle do Ciclo Celular • A regulação é feita por: – Fatores de crescimento: agem em receptores específicos – Sinais do ambiente que representam ameaça: ativam genes reparadores de DNA

Controle do Ciclo Celular • Pontos de restrição (checkpoints): – Mamíferos: G1 (primeiro ponto de restrição) – G2: oócitos

• Pontos de checagem: – (G2)Lesões no DNA: ativa p53

apoptose

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular • Cdk (cyclin dependent kinases) • Ciclinas: – Se ligam às Cdk – Controlam a taxa de fosforilação das proteínas reguladoras do ciclo celular; – Recebem nomes diferentes (A, B, D etc).

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular • 4 classes de Ciclinas: – G1/S-ciclina – S-ciclina – M-ciclina – G1-ciclina

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular • A ativação das Cdk requer dois eventos: – Ligação com uma molécula reguladora positiva: a ciclina – Fosforilação de um resíduo de treonina localizado na alça conhecida como segmento de ativação.

Estrutura Monomérica da CDK2 N-terminal

ATP Segmento de ativação

C-terminal

PDB: 1hck

Estrutura Cdk8/CycC

PDB: 3RGF

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular

Controle do Ciclo Celular • Após a ativação do complexo ciclina/cdk, a ciclina é desintegrada, ficando o complexo inativo.

Regulação do Crescimento Celular • Balanceamento entre o número de células originadas por mitose e o de perdas celulares, geralmente por apoptose; • Fatores de crescimento polipeptídicos: estimulam ou inibem a multiplicação celular. Se ligam a receptores específicos.

Fatores de Crescimento

Fatores de Crescimento • Autócrino: uma mesma célula produz e responde ao FC; • Parácrino: uma célula recebe a ação do FC produzido pela célula vizinha • Endócrino: o FC secretado por uma célula age em células distantes

Fatores de Crescimento • O alvo mais importante dos FC são as ciclinas D: – A célula a do ponto de restrição e entra no ciclo

Inibidores de CDK • A freqüente desregulação das CDK em casos de tumores humanos encorajou vários pesquisadores a procurar inibidores destas quinases; • Várias moléculas seletivas de baixa massa molecular que competem com os sítios de ligação do ATP em CDK1, CDK2 e CDK4 foram obtidas.

Inibidores de CDK • Olomoucina e seus derivados