Síntesis Y Degradación De Purinas 5p5ki

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Instituto Tecnológico del valle de Oaxaca SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE PURINAS Y PIRIMIDINAS”   PROFESORA: CLAUDIA LÓPEZ SÁNCHEZ   MATERIA: BIOQUIMICA   GRUPO: 2 “C”   PRESENTA:   GUADALUPE RAMIREZ MARTINEZ

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Síntesis y degradación de purinas

SÍNTESIS DE PURINAS - AMP Y GMP El sitio mayoritario de síntesis de purinas es el hígado. Comienza con fosforribosilpirofosfato (PRPP) y lleva a la formación de inosina 5’monofosfato (IMP), que posee la base hipoxantina. Del IMP derivan el AMP y el GMP.

La  purina  se  “construye”  sobre  la  ribosa.  En  esto  ocurren  varias  reacciones  de  amidotransferencia  y  transformilación.    La  síntesis  de  una purina requiere 6 ATP, 2 glutaminas, 1 glicina, 1 aspartato, 1 CO 2 y  2 formiatos.  Los formiatos son llevados por el tetrahidrofolato en forma  de N10-formil-THF. Existen vías de salvataje de purinas

El AMP, en la mayoría de los tejidos puede defosforilarse a Adenosina y desaminarse a Inosina. Destaca la Adenosina desaminasa (ADA): su deficiencia congénita produce Síndrome de inmunodeficiencia combinada en linfocitos B y T (los afectados no responden a infecciones y esto les puede llevar a la muerte).

Síntesis de PRPP ribosa-5-fosfato + ATP PRPP + AMP Las purinas se “construyen” sobre la ribosa. La forma activada de  ribosa de la cual se parte, es el fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). La ribosa-5-fosfato sintetizada en la vía de las pentosas es activada por  ATP para formar PRPP. PRPP es precursor de purinas, pirimidinas, histidina y triptofano. La síntesis de PRPP es un paso controlado, la actividad de la enzima  varía con la concentración de muchos metabolitos.

  Síntesis de fosforribosilamina El paso determinante o comprometido inicial de la síntesis de purinas es el desplazamiento de pirofosfato por amonio para formar 5fosforribosil-1-amina. Así se introduce el nitrógeno 9 del anillo de purinas. La reacción es catalizada por la glutamina fosforribosil aminotransferasa. 2 pasos sucesivos en sitios diferentes, ej. de encaje inducido y canalización de amonio, Gln y PRPP por debajo de Km. El pirofosfato se hidroliza.

Síntesis de IMP Luego de la síntesis de la fosforribosilamina, en 9 pasos se ensambla el anillo de purina. Se utiliza glicina, formiltetrahidrofolato, glutamina, CO2, aspartato y otro formiltetrahidrofolato. Varios de estos pasos son catalizados por enzimas multifuncionales. Se forma IMP (inosina monofosfato, nucleótido con la base hipoxantina unida por enlace Nglicosídico a la ribosa).   Regulación de la síntesis de purinas Se regula la entrada y la salida. La síntesis de PRPP con la PRPP sintetasa es retroinhibida por ADP y GDP

  Catabolismo de purinas   En primer lugar, los ácidos nucleicos son degradados por nucleasas. Luego, los nucleótidos son desfosforilados a nucleósidos por fosfatasas y nucleotidasas. Los nucleósidos son degradados por nucleosidasas o nucleósido fosforilasas: nucleósido + H 2O base + ribosa nucleósido + Pi base + ribosa-1-P La ribosa-1-P es isomerizada a ribosa-5-P.

Catabolismo de purinas

Las purinas son degradas a hipoxantina y xantina, y ésta a ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza la oxidación de hipoxantina y xantina a ácido úrico.

El ácido úrico es el producto de excreción de las purinas en el hombre. En otros vertebrados, el ácido úrico es degradado a alantoína por la urato oxidasa (¡única oxidasa que no tiene cofactores!), y éste a alantoato, urea o amonio.

El ácido úrico es relativamente insoluble y puede precipitar en las articulaciones, llevando a inflamación y artritis. Esto se denomina gota. Resulta de exceso de purinas o deficiencia parcial en la enzima de salvataje HGPRT. Puede tratarse con el inhibidor alopurinol, un inhibidor suicida de la xantina oxidasa.

Patologías del catabolismo de purinas   Una de las más comunes es la Gota, producida por una acumulación excesiva de ácido úrico: los cristales de urato sódico precipitan en el líquido sinovial inicialmente articulaciones de las extremidades inferiores), produciendo inflamación. Las causas de esta acumulación excesiva pueden ser dos:

DEFICIENCIAS

EN

LA

ELIMINACIÓN

DEL

ÁCIDO

ÚRICO.

Esto puede ocurrir en casos de hipoglucemias, acidosis lácticas o daño tubular renal.    ALTERACIONES EN LOS ENZIMAS DE LA RUTA DE SÍNTESIS DE PURINAS. Tres enzimas se relaccionan con la acumulación de ácido úrico: µ      PRPP sintetasa La activación de este enzima, supone altas concentraciones de PRPP y sobreproducción de purinas y ácido úrico. µ      PRPP aminotransferasa A veces pierde su capacidad de ser retroinhibida por IMP,AMP ó GMP, produciéndose un efecto similar.

SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS   Síntesis de Pirimidinas A diferencia de las purinas, las pirimidinas NO se sintetizan como nucleótidos. Primero se sintetiza el anillo de pirimidina a partir de bicarbonato, aspartato y glutamina. Luego se une a PRPP. En primer lugar se sintetiza el UTP, de éste derivan los otros.

Carbamoil fosfato sintetasa II El primer paso en la síntesis de pirimidinas es la formación de carbamoil fosfato con la carbamoil fosfato sintetasa II a expensas de amonio aportado por la glutamina, bicarbonato y dos ATP. Enzima citosólica, a diferencia de la carbamoil fosfato sintetasa I, enzima mitocondrial del ciclo de la urea que utiliza amonio en lugar de glutamina.

Síntesis de CTP CTP se sintetiza a partir de UTP vía la CTP sintetasa, la cual utiliza ATP y amonio proveniente de glutamina   Regulación de la síntesis de pirimidinas ocurre a nivel de la carbamoil fosfato sintetasa II (aunque en bacterias, que no presentan compartimentación, se regula la ATCasa, porque la S sirve también para el ciclo de la urea) - inhibida por UTP - activada por PRPP y ATP - regulada por fosforilación - ciclo celular además, el UMP inhibe la OMP descarboxilasa y la CTP sintetasa es inhibida por CTP

En Pirimidinas (a diferencia de lo que ocurre con purinas), el anillo de pirimidina se sintetiza independientemente de la ribosa. El primer enzima de la ruta es Carbamoil fosfato sintetasa II(S-II). Este enzima es citosólico y produce Carbamoil fosfato(), a partir de NH3 procedente del grupo amida de Glutamina.

Aspartato transcarbomoilasa El 2º enzima de la ruta Aspartato transcarbomoilasa fusiona el con Aspartato dando Carbamoil aspartato.   Proteína trifuncional CAD En Eucariotas, las actividades S-II, ATCasa y la del tercer enzima de la ruta (Dihidroorotasa), se reunen enuna única proteína: proteína trifuncional CAD, y producen Dihidroororato.

Catabolismo de pirimidinas Implica varios enzimas desaminasas, fosforilasas, deshidrogenasas e hidratasas. Los fallos en estos enzimas no suponen enfermedades destacables (todos los metabolitos intermedios son solubles y se excretan). Hay dos rutas degradativas:

La ruta de Citosina y Uracilo (Desoxicitidina y Desoxiuridina) que conduce a la producción de β-Alanina (soluble y excretable por orina), NH3 y HCO3- (CO2).  Como también existe la llamada La ruta de Timina (Desoxitimidina) que conduce a la producción de β-Aminoisobutirato (soluble y excretable por orina), NH3 y HCO3- (CO2).

Biosíntesis de desoxiribonucleótidos Síntesis de dATP, dGTP y dCTP   El enzima Ribonucleótido di-fosfato reductasa (rNDP reductasa), cataliza la conversión rNDP a dNDP (dADP, dGDP, dCTP y dUDP). Este enzima es un tetrámero formado por 2 subunidades α y 2β. El enzima está regulado por dATP, dGTP y dTTP: ·     dATP: inhibe síntesis de los 4 dNDP. ·    dGTP: inhibe síntesis de dCDP, dUDP y dGDP. Activa síntesis de dADP. ·     dTTP: inhibe síntesis de dCDP, dUDP y dADP. Activa síntesis de dGDP.

  Mecanismo de la rNTP reductasa El enzima rNDP reductasa, requiere aporte de electrones procedentes del NADPH, siendo los aceptores finales de electrones grupos –SH (Cisteinas) de las subunidades α. La transferencia de electrones puede utilizar dos posibles cadenas de transporte electrónico:

Vía de la Tioredoxina Los electrones del NADPH se ceden a FAD, Tioredoxina y finalmente a rNDP reductasa. ·      Vía de la Glutaredoxina Los electrones del NADPH se ceden a Glutatión, Glutaredoxina y finalmente a rNDP reductasa.

La síntesis de dATP, dGTP y dCTP, implicaría la actuación en enzimas deoxinucleótido di-fosfato quinasas, siendo aportado el fosfato γ por el ATP. La síntesis de dTTP, seguiría una ruta distinta, implicando enzimas cuya importancia requieren un estudio más particular.

Síntesis de dTTP: Timidilato sintetasa   La síntesis de dTTP, implica varios enzimas. Uno de los más importantes es la Timidilato sintetasa. Este enzima cataliza la transferencia de un metilo al anillo de uracilo del dUMP convirtiéndolo en dTMP.

    Bibliografía http://chemicrobia.blogspot.mx/2011/05/tema-26-biosintesis-ydegradacion-de.html   http://enzimologia.fcien.edu.uy/BQII%202011/Metabolismo%20de%20P urinas%20y%20Pirimidinas%20%2814-09-11%29.pdf   http://themedicalbiochemistrypage.org/es/nucleotide-metabolismsp.php