Influenza Lanciotti z3e6

Un po’ di storia dell’influenza 412 a.C: Ippocrate descrive un’epidemia di influenza ~1450- Italia: malattia dovuta all’ influenza delle stelle 1562- Edimburgo: descrizione accurata della sintomatologia (lettera di Lord Randolf a Lord Cecil - novembre 1562)

1510-1930: ~30 pandemie 1918-19: pandemia di spagnola

-origina a Fort Riley (USA) 11.3.1918 - da 20 a 40 milioni di morti -USA: 500.000 morti; 25.000.000 casi - Philadelphia: 3°settimana ottobre 1918 4.000 morti

 

 

 

New York, 1918: Epidemia di Spagnola  

Quale etiologia? Fine ‘800- R.Pfeiffer: Haemophilus influenzae 1918- J.J.Koen (Fort Dodge): Correlazione tra flu umana e flu animale 1928- C.N. MacBryde (Bureau Animal Industry): trasmissione fra maiali con muco 1933- W.Smith, C.H.Andrews, P.P.Laidlaw (National Institute for Medical Research): filtrato di lavaggio faringeo da uomo in naso di furetti; successivo aggio in topi con polmonite - ceppo A 1940- idem con ceppo denominato B 1940- F.M. Burnet (Australia); moltiplicazione in cavità allantoidea embrione di pollo 1941- Scoperta potere emoagglutinante 1949- Isolamento del virus C

 

 

 

 

Antigeni e anticorpi Emoagglutinina: permette l’assorbimento delle particelle virali sulla membrana delle cellule in cui avverrà successivamente la replicazione Anticorpi anti-emoagglutinina: impediscono al virus di aggredire le cellule dell’apparato respiratorio e quindi di moltiplicarsi Neuroaminidasi: favorisce il distacco delle particelle virali neoformate dalla membrana cellulare

 

Anticorpi anti-neurominidasi: limitano l’infezione da cellula a cellula  

SOTTOTIPI DI EMOAGGLUTININA serbatoi

H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14

Uomo Suino Cavallo Foca Tacchino Pollo Anatra Crostacei

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SOTTOTIPI DI NEUROAMINIDASI

 

serbatoi

N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9

Uomo Suino Cavallo Foca Tacchino Pollo Anatra Crostacei

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Classificazione dei virus influenzali • Tipo A

• serbatoio: uomo ed animali • numerosi sottotipi (H 1-14; N 1-9) e varianti minori

• Tipo B

• serbatoio: uomo • nessun sottotipo, solo varianti minori

• Tipo C

• serbatoio: uomo • nessun sottotipo

 

 

Virus ORTHOMYXOVIRIDAE ORTHOMYXOVIRUS

tipo A

Umani ed animali

tipo B C solo umani  

 

A/H1N1 A/H2N2 A/H3N2

Trasmissione all’uomo di virus aviari

H5N1

1997, Hong Kong

H9N2

1999, Cina meridionale 1999, Hong Kong

 

 

18 casi 6 decessi 5 casi 2 casi

Epidemia di influenza aviaria A (H5N1) Hong Kong -1997 Caso n°

1

2

3

4

5

6

7

8

Sesso

M M F M F M F M M M F

Età

3

2 13 54 5 37 27 2

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

4

1

F

F

F M F

F

F

3 60 25 14 3 19 6 34

Condizione D G D D G G G G G G G D D G G G G D

2001: Numerosi isolamenti di virus H5N1 in polli Questo virus differisce geneticamente da quello del 1997 e non si conoscono casi nell’uomo  

 

Instabilità genetica dei virus influenzali Antigenic Shift (tipo A) • Ricombinazione genetica tra virus umani e tra virus umani e animali • Trasmissione interspecie • Ricomparsa di virus circolanti nel ato Antigenic Drift (tutti i tipi) • Deriva antigenica dovuta a mutazioni puntiformi  

 

H3N2 1968 Cinese

H1N1 1977

Hsw1N1 1976

Russa

Suina

2002 H5N1 1997 Aviaria

H2N2 1957 Asiatica

H3N2 1900

H2N2 1889

H?N? H1N1 1948  

H1N1 1931

Hsw1N1 1918  

Spagnola

H9N2 1999

Aviaria

Flu umana A/Hong Kong/68 H3N2

Flu suina A/Swine/Iowa/30 Hsw1N1

Altre 251  combinazioni  possibili

H3N2

Hsw1N1

H3N1

Hsw1N2

H3N1

Somministrazione di anticorpi anti­Hsw1 e anti­N2

 

Webster e Campbell, 1982

H3N1

 

H3N1

Sovramortalità correlata a influenza* Negli USA, nel periodo inverno 1972-73 - inverno 1994-95, il numero di decessi correlati ad influenza (19 su 23 epidemie) è stato: • meno di 20.000 in 8 epidemie • tra 20.000 e 40.000 in 5 epidemie • oltre 40.000 in 6 epidemie In Francia, inverno 1989-90: • 8-10 milioni casi • 7.500 ricoveri • 16.000 decessi correlati

 

 

* decessi dovuti direttamente o indirettamente ad influenza

Distribuzione per età della mortalità associata ad influenza

0-59 anni 6% 60-69 anni 11% = 80 anni

70-79 anni

55%

 

Sprenger et al.1992

28%

 

Il sistema di sorveglianza in Italia

 

 

La sorveglianza internazionale Un network internazionale per la sorveglianza dell’influenza è stato concepito per la prima volta nel 1947 e l’OMS divenne responsabile della gestione quando l’Organizzazione fu fondata nel 1948 Il Network ora consiste in 110 Centri Nazionali per l’Influenza in 83 Paesi e in 4 Centri Collaborativi OMS di riferimento e ricerca in Australia (Melbourne), Giappone (Tokyo), Regno Unito (London) e USA (Atlanta).  

 

Influenza Like Illness (ILI) Affezione respiratoria acuta ad esordio brusco ed improvviso con febbre > 38°C, accompagnata da almeno un sintomo tra i seguenti sintomi generali: cefalea, malessere generalizzato, sensazione di febbre (sudorazione, brividi), astenia e da almeno uno dei seguenti sintomi respiratori: tosse, faringodinia, congestione nasale.  

 

 

Italia: sorveglianza clinicoepidemiologica  

 

 

Il sistema di sorveglianza in Europa e nel mondo

 

 

La pianta presenta i livelli dei attività dell’influenza, come stimato da ciascuno dei network dell’ EISS. I colori rappresentano i livelli epidemiologici. A = Dominanza virus A H1 = Dominanza virus A(H1N1)     H3 = Dominanza virus A(H3N2) B = Dominanza virus B

Sorveglianza epidemiologica in Europa 1999-2000

 

 

SORVEGLIANZA VIROLOGICA Situazione al 24 Gennaio 2001

Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso l’Università di Parma sono stati isolati 3 virus influenzali di tipo A/H1N1, da campioni clinici prelevati nella 2a e 3a settimana, da pazienti di 27, 3 e 6 anni. Anche presso l’Università di Firenze è stato identificato in PCR ed isolato in colture cellulari un ceppo A/H1N1, da un paziente di 19 anni. L’Università di Palermo riporta un caso di influenza A/H1N1 identificato, al momento, solo in PCR. Medici sentinella- Presso il Laboratorio di Virologia (ISS), è stata eseguita la caratterizzazione antigenica del ceppo A/H1N1 isolato da un campione proveniente dalla Basilicata (vedi report del 17 gennaio 2001).

SORVEGLIANZA VIROLOGICA Situazione al 28 Febbraio 2001

 

 

Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso i Centri Universitari di Parma, Sassari e Perugia sono stati isolati 4 virus influenzali di tipo A/H1N1, prelevati da pazienti di 3, 13, 9 e 26 anni. 13 virus, sempre appartenenti al sottotipo A/H1N1, sono stati identificati, tramite PCR, nei Centri Universitari di Genova (3), Perugia (2), Firenze (4) e Palermo (4). Le Università di Perugia e Milano riportano l’identificazione di 13 ceppi influenzali di tipo A, non ancora sottotipizzati. 2 virus influenzali di tipo B sono stati isolati presso le Università di Milano e di Parma, da campioni raccolti nella 7a e 8a settimana da pazienti di 2 e 5 anni. Medici sentinella – Presso il Laboratorio di Virologia (I.S.S.), sono stati identificati in PCR ed isolati in colture cellulari 3 virus influenzali appartenenti al sottotipo A/H1N1. I campioni clinici, provenienti dalle Regioni Trentino e Basilicata, sono stati prelevati da pazienti di 14, 17 e 9 anni.

Organizzazione Mondiale della Sanità Obiettivo: Ridurre

morbosità e mortalità dovute alle epidemie annuali di influenza e prepararsi alla prossima pandemia influenzale

Principali attività da attuare:

Aumentare la qualità e la copertura della sorveglianza virologica ed epidemiologica 2. Far meglio comprendere il peso sanitario ed economico dell’influenza, compresi i benefici derivanti dal controllo dell’epidemia e dall’esser pronti alla pandemia 3. Espandere l’uso dei vaccini esistenti in particolare nei paesi in via di sviluppo e nei gruppi ad alto rischio ed accelerare l’introduzione di nuovi vaccini 4.Essere sempre più pronti ad affrontare epidemie nazionali e di vaccini e farmaci   pandemie globali, compresa la fornitura   •

Controllo e prevenzione dell’influenza: strategia

Implementare

sorveglianza

virologica

prevenzione

vaccinoprofilassi

influenza complicanze

clinico-epidemiologica  

terapia

chemioprofilassi  

Chemioprofilassi dell’influenza: indicazioni Gli agenti antivirali non devono divenire il primo mezzo di prevenzione dell’influenza al posto dei vaccini, ma sono raccomandati in certi casi come complemento o sostituzione della vaccinazione: Soggetti a rischio vaccinati da < 2 settim., in periodo epidemico.  Soggetti non vaccinati a contatto con soggetti a rischio, in periodo epidemico. Soggetti con immunodeficienza. Soggetti non vaccinabili (es. per allergie) Soggetti istituzionalizzati, in caso di epidemia in istituzione  

 

Agenti antivirali Amantadina, Rimantadina Sono inibitori di M2 Sono efficaci solo nei confronti dei virus di tipo A Hanno anche effetto profilattico

Zanamivir, Oseltamivir Sono inibitori della neuroaminidasi Sono efficaci nei confronti dei virus di tipo A e B Hanno anche effetto profilattico

 

 

VACCINI

1935

Smith riesce a coltivare il virus in uova embrionate di pollo Purificazione con mezzi chimici Altissimo residuo di proteine estranee FREQUENTI EFFETTI COLLATERALI Primi anni settanta si a alla purificazione con mezzi fisici Le proteine estranee si riducono quasi a niente IL VACCINO INTERO E’ ANCORA POCO TOLLERATO SOPRATTUTTO NEI GIOVANI  

 

1976

VACCINI 1978/79 INTRODUZIONE DI VACCINI BIVALENTI + A/H1N1

1984/85 PRIMI TRIALS SU SPLIT E SUB-UNIT 1987 RICHIAMO IN INVERNO PER ARGINARE L’EMERGENZA DEL NUOVO CEPPO A/H1N1

1993/94 VIENE AUMENTATA LA QUANTITA’ DI ANTIGENE 1994/95 PRIMI TRIALS CLINICI SU VACCINI ADDIZIONATI DI ADIUVANTE

 

 

ADIUVANTI Vengono usati per aumentare l’efficacia dei vaccini circa dal 1920 TANTE SOSTANZE CON ATTIVITA’ ADIUVANTE Sali di alluminio

Liposomi

Prodotti batterici

Acido glicolico

Citochine

Vettori vivi

Acidi grassi

Emulsioni olio-acqua …..ALTRO…..

GRANDISSIMO SVILUPPO NEGLI ULTIMI ANNI MECCANISMO D’AZIONE NON DEL TUTTO CHIARO  

 

ADIUVANTI – cosa fanno ? • • • • • • •

They can increase the immunogenicity of antigens They can be used to enhance the speed and duration of the immune response They can stimulate the cell-mediate immunity They can promote the induction of mucosal immunity They can enhance the immune responses in immunologically immature They can enhance the immune responses in senescent individuals They can decrease the dose of antigen and reduce vaccine cost

Singh, O’Hagan. Advances in vaccine adjuvants – Nature Biotecn. 1999    

Vaccinoprofilassi: virus inattivati virione intero

virione disgregato split

subunità virali antigeni purificati  

 

COSTITUZIONE DEI VACCINI Adattamento a 25° C

• a virus attenuato • a virus intero inattivato:

formolo

contiene particelle virali complete ed inattivati

• split:

contiene particelle virali disgregate ed altamente purificate

• a sub-unità:

contiene solo gli antigeni

purificati HA ed NA

• adiuvati:

contiene gli antigeni adsorbiti con un adiuvante

MF 59

MF 59 MF 59

• virosomiali in via di preparazione  

 

• a DNA • ricombinanti genetici • spray intranasali

Emisfero sud

•A/Beijing/262/95 (H1N1) •A/Sydney/5/97 (H3N2) •B/Beijing/184/93

•A/Beijing/262/95 (H1N1) •A/Sydney/5/97 (H3N2) •B/Beijing/184/93

•A/Beijing/262/95 (H1N1) •A/Sydney/5/97 (H3N2) •B/Beijing/184/93

•A/New Caledonia/20/99(H1N1) •A/Moscow/10/99(H3N2) •B/Beijing/184/93

•A/New Caledonia/20/99(H1N1) •A/Moscow/10/99(H3N2) •B/Beijing/184/93

•A/New Caledonia/20/99(H1N1) •A/Moscow/10/99(H3N2) •B/Sichuan/379/99

•A/New Caledonia/20/99(H1N1) •A/Moscow/10/99(H3N2) •B/Sichuan/379/99

2002

2001

2000

1999

1998

Emisfero nord

 

 

Vaccino antiinfluenzale: modalità di somministrazione età

tipo di vaccino intero split subunità

n° dosi

6-35 mesi

X

X

3-12 anni

X

X

2*

X

X

1

>12 anni

X

* 2 dosi se primovaccinazione

 

 

2*semidosi

intervallo 4 settim. 4 settim.

Chi vaccinare? (1) Soggetti > 65 anni Soggetti (bambini e adulti) affetti da:

• m. croniche debilitanti dell’apparato respiratorio, circolatorio, uropoietico • m. organi emopoietici • diabete e altre m. dismetaboliche • sindromi da malassorbimento intestinale • fibrosi cistica • altre m. congenite o acquisite con alterata produzione di anticorpi • interventi chirurgici programmati

 Bambini reumatici con ripetuti episodi di patologia disreattiva che richiede somministrazione di acido acetilsalicilico, a rischio di sindrome di Reye in caso di infezione influenzale  

 

Chi vaccinare? (2) Soggetti che possono trasmettere l’influenza a soggetti ad alto rischio: •Personale sanitario di assistenza •Contatti familiari

 Soggetti istituzionalizzati Soggetti addetti a servizi di primario interesse collettivo Vittime di catastrofi che alloggiano a lungo in tende o in prefabbricati Rifugiati e nomadi che alloggiano in campi ad hoc Pellegrini che si radunano in gruppi consistenti

 

 

Controllo e prevenzione dell’influenza: obiettivi

Ridurre

mortalità

ricoveri

costi diretti e indiretti  

 

morbosità