Sindrome Metabolico 1x6m3j

SÍNDROME METABÓLICO

¿Qué es la resistencia a la insulina?  Respuesta

disminuida a los efectos glucoregulatorios de la insulina 1  Defecto principal en pacientes con diabetes2 tipo 2  Un predictor establecido de la diabetes3 tipo 2  Sirve de sustento a una serie de factores de riesgo cardiovascular que son conocidos colectivamente como Síndrome Metabólico 4  Prevalencia : 92% de pacientes con DM2  Fisiopatología genética y ambiental (obesidad, actividad física) American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:66–79.

1

CONCEPTO DE RESISTENCIA A LA INSULINA LA PRESENCIA DE RESISTENCIA A LA INSULINA SE

RECONOCE

CUANDO

EXISTE

UNA

CONCENTRACIÓN ALTA DE INSULINA SÉRICA EN PRESENCIA DE CONCENTRACIONES NORMALES O ALTAS DE GLUCOSA CIRCULANTE.

Definición

SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Es un conjunto de signos y síntomas que aparecen frecuentemente asociados y que tienen en común la presencia de resistencia a la insulina. El diagnóstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los siguientes*: •Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal En hombres  102 cm. En mujeres  88 cm •Dislipidemia

Colesterol-HDL  40 mg en hombres o  50 en mujeres.

•Hipertensión arterial:  130/85 mmHg •Glucosa de ayunas:  100 mg/dl •Riesgo mayor de ateroesclerosis

* Executive summary of the III report of the NCEP Expert on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486

SÍNDROME METABÓLICO

Otros nombres utilizados:

• • • • •

SÍNDROME X SÍNDROME DE REAVEN SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA SÍNDROME PLURIMETABÓLICO EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes Tipo 2, Hipertensión Arterial, Dislipidemia).

OTROS ELEMENTOS DEL SÍNDROME METABÓLICO QUE SE HAN IDENTIFICADO Y AÑADIDO

• • • • • • • •

DISTRIBUCIÓN CENTRAL DE LA OBESIDAD AUMENTO DE PAI-1 AUMENTO DE FIBRINÓGENO AUMENTO DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND MICROALBUMINURIA ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA HIPERFERRITININEMIA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

EFECTOS MÁS IMPORTANTES DE LA INSULINA

•

Aumenta la captación de glucosa por músculo (Aumento de síntesis y depósito de glucógeno) • Tejido adiposo • Hígado

• • •

Disminuye la producción hepática de glucosa Aumenta la síntesis de proteínas Aumenta la síntesis de grasa (lipogénesis) y disminuye su degradación (lipólisis)

CONDICIONES ASOCIADAS CON RESISTENCIA A LA INSULINA FISIOLÓGICAS Pubertad, embarazo, reposo en cama, dieta alta en grasa. METABÓLICAS Diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 descontrolada, cetoacidosis diabética, obesidad, desnutrición severa, hiperuricemia, hipoglucemia inducida por insulina, consumo de alcohol en exceso. ENDÓCRINAS Tirotoxicosis, hipotiroidismo, síndrome de Cushing, feocromocitoma, acromegalia, acantosis nigricans NO ENDÓCRINAS Hipertensión esencial, uremia crónica, cirrosis hepática, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca crónica, distrofia miotónica, trauma, quemaduras, sepsis, cirugía, caquexia neoplásica, medicamentos como betabloqueadores, tiazidas (a corto plazo), tabaquismo SÍNDROMES GENÉTICOS Modificado de Ferranini E. Insulin Resistance: The prime mover in type 2 diabetes? En: “Diabetes, Current Perspectives”. Betteridge DJ (Ed.). Ed. Martin Dunitz 2000, p.107

SÍNDROME METABÓLICO Obesidad (abdominal)

Accidente Vascular Cerebral

Intolerancia a la Glucosa

Enfermedad Coronaria

Hipertensión arterial

Aneurismas

HDL y Triglic. 

Insuficiencia Vascular Periférica

GRASA VISCERAL Y RESISTENCIA A LA INSULINA Catecolaminas + Gluconeogénesis -

Insulina

Tej. Adiposo Visceral

Lipólisis

Músculo Esquelético

Hígado

Ácidos Grasos Libres PRODUCCIÓN DE GLUCOSA

Degradación de Insulina

Aterogénesis

Captación de Glucosa

Glucemia Hiperinsulinemia Insulina

Diabetes tipo 2

Páncreas GLUCOTOXICIDAD

Marcadores de riesgo aterogénicos asociados con la resistencia a la insulina Obesidad abdominal

 WHR,  FFA,  TNF,  Resistina  adiponectina,  esteroide II-b hidroxi

Dislipidemia

 FFA,  TG,  LDL pequeñas y densas  HDL, LDL grandes y menos densas

Inflamación

 Proteína C-reactiva (CRP)  Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9)

Estrés oxidativo

 HDL oxidados y F2-isoprostanos

Disfunción endotelial

 PAI-1, moléculas de adhesión celular

Coagulación

 Fibrinógeno,  PAI-1,  tPa

Hiperglucemia

 AGEs,  derivados de AGE circulantes

Hiperinsulinemia

 Insulina plasmática (prediabetes y diabetes temprana) Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47.

La resistencia a la insulina y la disfunción endotelial La

disfunción endotelial es un evento temprano en la aterosclerosis Las células endoteliales son sensibles a la insulina, y hay una correlación positiva entre la resistencia a la insulina y el grado de disfunción endotelial La disfunción endotelial está estrechamente asociada con el Síndrome de Resistencia y los niveles elevados de ácidos grasos libres La microalbuminuria es un marcador de la disfunción endotelial y un predictor de ECV Tooke J. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):17–22.

Fibrinólisis: Inhibidor-1 del Activador del plasminógeno  Los

factores de coagulación aumentados (vbg., PAI1) están asociados con el Síndrome de Resistencia a la Insulina  La agregación y adhesión plaquetaria están aumentadas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2  Los niveles elevados de PAI-1 están asociados con la enfermedad CV  Se ha encontrado que los sujetos con IM agudo tienen una gran actividad de PAI-1

Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473–486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420–426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.

SÍNDROME METABÓLICO: FACTORES PREDISPONENTES Y CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA FACTORES GENÉTICOS

OBESIDAD OBESIDAD CENTRAL CENTRAL

GRASA GRASA

ESTRÉS ESTRÉS

TABAQUISMO TABAQUISMO

DE DE LA LA SEDENTARISMO SEDENTARISMO

DIETA DIETA

HIPERCORTISOLEMIA HIPERCORTISOLEMIA

RESISTENCIA RESISTENCIA A A LA LA INSULINA INSULINA E E HIPERINSULINEMIA HIPERINSULINEMIA INTOLERANCIA INTOLERANCIA A A LA LA GLUCOSA GLUCOSA O O DM DM TIPO TIPO 22

HIPERTENSIÓN HIPERTENSIÓN

LDLs LDLs PEQUEÑAS PEQUEÑAS Y Y DENSAS DENSAS

C-HDL C-HDL BAJO BAJO

HIPERURICEMIA HIPERURICEMIA

Bouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S52-9

PAI-1 PAI-1

HIPERTRIGLiCERIDEMIA HIPERTRIGLiCERIDEMIA

ATEROESCLEROSIS ATEROESCLEROSIS

ADRENALES  El cortisol a través de la LPL causa acúmulo graso a nivel visceral  Disminuye el número y afinidad de receptores a la insulina  Diversos grados de intolerancia a glucosa

ADRENALES Cortisol  Aumento

en la producción de cortisol  Aumento de la tasa de depuración  Fracción libre y cortidol sérico en relación al ICC  Stress+>ICC= >secreción de cortisol  El stress es un factor predisponente para la obesidad abdominal

Causas y consecuencias de la R.I. Diabetes mellitus 2

Genética

Alt. Act. fibrinolítica

Obesidad central

Resistencia

Inactividad

a la insulina

Hipertensión arterial Dislipidemia

Edad

Disfunción endotelial

Medicamentos Sx. raros

Ateroesclerosis acelerada

Intolerancia a la glucosa

Sx. Ovarios poliquísticos

CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME METABÓLICO

• • • • •

PROGRESIÓN A FALLA DE CÉLULAS ß (DIABETES)

•

AUMENTO DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR POR EFECTOS DE LOS NIVELES ELEVADOS DE INSULINA EN EL RECEPTOR DE IGF-1

• •

ANOVULACIÓN CRÓNICA E HIPERANDROGENISMO

HIPERTENSIÓN ARTERIAL HIPERCOAGULABILIDAD (TROMBOSIS) ACELERAMIENTO DE LA ATEROESCLEROSIS DISMINUCIÓN DEL EFECTO VASODILATADOR DEL ÓXIDO NÍTRICO.

ACANTOSIS NIGRICANS

F

HIPERANDROGENISMO

I

OBESIDAD CENTRAL

S I O P

HIPERINSULINEMIA

ADIPOCITO

A

OVARIO

T

IGFBP-I SHBG

O

AUMENTA ANDRÓGENOS

L O G Í A

ESTRONA

IGF-I ANDRÓGENOS LIBRES

Historia natural de la diabetes tipo 2: una enfermedad progresiva Normal

IGT

Diabetes tipo 2

10–15 años Resistencia a la insulina Secreción de insulina Glucosa posprandial Glucosa en ayuno

Resistencia aumentada a la insulina Hiperinsulinemia, luego falla de células  Tolerancia anormal a la glucosa Hiperglucemia Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Definición de la OMS del “Síndrome Metabólico POR LO MENOS UNO: • Intolerancia a la glucosa • IGT • Diabetes de tipo 2 • Resistencia a la insulina*

* La resistencia a la insulna está definida bajo condiciones hiperinsulinémicas y euglucémicas como la captación de glucosa por debajo del cuartil más bajo de la población originaria en investigación

+

AL MENOS DOS: • Regulación alterada de la glucosa o diabetes • Resistencia a la insulina* •  presión arterial  160/90 mmHg •  triglicéridos plasmáticos  150 mg/dl o  HDL-C < 35 mg/dl en hombres; < 39 mg/dl en mujeres • Obesidad central cociente cintura/cadera > 0.90 en hombres, > 0.85 en mujeres; o un BMI > 30 kg/m2 • microalbuminuria velocidad de excreción urinaria de albúmina  20 g/min o cociente de albúmina/creatinina  20 mg/g

World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999.

Clasificación clínica de ATPIII (Adult Treatment III) del Síndrome Metabólico Factor de riesgo

Definición del nivel

Obesidad abdominal* Cintura circunferencia† Hombres

> 102 cm (> 40 pulgadas)

Mujeres HDL-C

> 88 cm (> 35 pulgadas)

Hombres

< 40 mg/dl

Mujeres

< 50 mg/dl

Presión sanguínea

 130/85 mmHg

Glucosa en ayuno

 110 mg/dl

Triglicéridos

 150 mg/dl

Third Report of the Expert on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment III) Executive Summary. National Cholesterol Education Program (NCEP). May 2001.

Metodos diagnósticos de RI 

Clamp euglucémico hiperinsulinémico

Estándar de oro



Modelo mínimo



Insulina en ayuno

> 18 mU/ml



Insulina en ayuno + insulina 60’

> 90 mU/ml



Insulina ayuno + insulina 60’ + insulina 120’ >150 mU/ml



Relación glucosa/insulina

< 4.5

insulina de ayuno (U/ml) x [glucosa de ayuno (mg/dl)]



HOMA



Aspectos clínicos

DeFronzo RA. Am. J. Physiol. 1979; 237:E214-223 Bergman RN y cols. J Clin Invest 1987; 79: 790-800 Laakso M. Am J Epidemiol 1993; 137: 959-65 Rosolva H y cols. Cas Lek Cesk 1998; 137: 80-83

405

> 2.5 OMS

Parra A y cols. R.I.C. 1994; 46: 363-368 Mathews DR. Diabetologia 1985; 28: 412-419 OMS. Diabetic Medicine 1998; 15: 539-553

DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME METABÓLICO

•

El diagnóstico generalmente puede hacerse en bases clínicas cuando existen varios componentes del síndrome.

•

Aunque la OMS señala que es necesaria la comprobación de la resistencia a la insulina (RI) a través de estudios con clamp en normotolerantes a la glucosa, este procedimiento sólo está disponible para estudios de investigación (< 4).

•

Otros métodos de evaluación de RI son la relación G/I (<4.1) en normotolerantes y HOMA (Homeostasis Model Assesment) (> 2.5). * La sensibilidad a la insulina es un fenómeno contínuo. Los números entre paréntesis sugieren puntos de corte arbitrarios a partir de los cuales se sugiere la presencia de RI.

MÉTODOS PARA DETERMINAR LA DISTRIBUCIÓN DE LA GRASA CORPORAL CLÍNICOS1 A - Circunferencia de la cintura: Mujeres >88 cm, hombres > 102 cm (hispanos –10-15%) B - Relación cintura/cadera: Mujeres > 0.85, hombres > 0.95

OTROS2 1. 2. 3.

Absorciometría por rayos X de energía dual (DEXA) Tomografía computarizada a) Relación área de grasa abdominal visceral / subcutánea Resonancia magnética nuclear (RMN) a) Relación área de grasa abdominal visceral / subcutánea b) Relación de masa grasa abdominal intraperitoneal / subcutánea

1.

Lean NEJ et al. Lancet 1998;351:853-56 Rev 1988

Bray GA et al Diabetes Metab

2.

Reaven GN Insulin Resistance. Humana Press. 1999

CLAMP EN ESTADOS DE RESISTENCIA A LA INSULINA HIPERTENSIÓN

OBESIDAD 10

Infusión de glucosa (mg/kg/min)

10 Controles Hipertensos

8 6

6

4

4 Insulina

Insulina

2

2

0

0

-30

0

Controles Obesos

8

20

40

60

80

100-30

0

Tiempo Ferrannini

[ glucosa ] normal, estable [ insulina ] elevada, estable

20

40

60

Tiempo (min)

80

100

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME METABÓLICO EDUCACIÓN, DIETA, EJERCICIO Y SUSPENSIÓN DEL TABAQUISMO OBESIDAD OBESIDAD SIBUTRAMINA ORLISTAT

INTOLERANCIA INTOLERANCIA AALA LAGLUCOSA GLUCOSA

HIPERTENSIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL ARTERIAL IECAS

METFORMINA

BRA-II

¿GLITAZONAS?

DILTIAZEM VERAPAMIL

HIPERCOAGULABILIDAD HIPERCOAGULABILIDAD ASPIRINA

DISLIPIDEMIA DISLIPIDEMIA FIBRATOS Y/O ESTATINAS (si está indicado) ¿AG OMEGA-3?

CLOPIDOGREL ¿AG OMEGA-3?

DISFUNCIÓN DISFUNCIÓN ENDOTELIAL ENDOTELIAL METFORMINA FIBRATOS ESTATINAS IECAS

ESTUDIOS DE PREVENCIÓN PRIMARIA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 ESTUDIOS PROSPECTIVOS EN EUA, CHINA, SUECIA Y FINLANDIA DEMUESTRAN QUE CAMBIOS MODERADOS EN DIETA Y EJERCICIO RETRASAN EL INICIO DE LA DIABETES TIPO 2:

•

Estudio Diabetes Prevention Program. NIH preliminary Report, 2001

•

Ericksson KF, Lindgarde F. Diabetologia 1991;34: 891-8

•

Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44

•

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50

INTERVENCIÓN SOBRE LA OBESIDAD EFECTO DE LA PÉRDIDA DE PESO EN MUJERES* 50

Reducción de la mortalidad (%)

40

> 10 kg 0,5-10 kg

30 20 10 0

Todas las causas

CV

Cancer

Condiciones asociadas a DM

*43,457 mujeres americanas no-fumadoras, Williamson. Am J Epidemiol, 40-69 años, 12 años de seguimiento 1995

PAPEL DEL EJERCICIO Y LA DIETA EN LA PREVENCIÓN DE LA DIABETES El Qing IGT y Estudio de Diabetes Incidencia anual de DM (/1000)

20

Total Delgados Obesos

16 12 8 4 0

Controles

Pan et al. Diabetes Care 1997

Dieta

Ejercicio

Dieta + Ejercicio

N = 577 chinos (ambos sexos) con ITG; 6 años de seguimiento

Incidencias acumuladas 68% - controles 44% - dieta 41% - ejercicio 46% - d. + ex.