1.-aplasia Medular yx2g

ANEMIA

RBC disorders (Anemias) : “Anemia is decreased red cell mass affecting tissue oxygenation” 

Low Hb <13.5 (males), <11.5 (females)

 Acquired

disorders:  Congenital disorders:

C.B.C  

Haemoglobin - 15±2.5, 14 ±2.5 - g/dl PCV - 0.47 ±0.07, 0.42 ±0.05 - l/l (%) 

 

RBC count - 5.5 ±1, 4.8 ± 1 x1012/l MCHC - Hb/PCV - 30-36 - g/dl 



Hb synthesis within RBC

MCH - Hb/RBC - 29.5 ± 2.5 pg/l 



Haematocrit, effective RBC volume - better

Average Hb in RBC

MCV - PCV/RBC 85 ± 8 - fl

Acquired RBC disorders : 

Decreased Production:    



Aplastic, Hypoplastic anemias Deficiency anemias Iron, B12, Folate etc. Lack of erythropoiesis - Kidney disease Marrow disease, malignancy, radiation

Increased loss/destruction:  

Blood loss anemias - parasites, bleeding Hemolytic anemias - Autoimmune (cold & warm antibody) mechanical, drugs & toxins.

Congenital RBC Disorders: 

Membrane Disorders: 



Hemoglobin Disorders:  



Spherocytosis, Elliptocytosis Hemoglobinopathies - Sickle cell, HbC etc. Thalassemia Syndromes -  ,  , 

Enzyme disorders: 

G6PD, PK deficiency

INSUFICIENCIA MEDULAR

GENERALIDADES

Anemia Aplásica es una entidad específica que refleja una deficiencia primaria de la stem cell que resulta en aplasia y pancitopenia. En cambio la iinsuficiencia medular es un término más amplio que describe pancitopenia por distintos mecanismos. Para su dx. no es condición indispensable la presencia de una médula hipocelular, ya que ésta puede estar reemplazada por células extrahematopoyéticas o que la hematopoyesis sea ineficaz. El término pancitopenia no es sinónimo de insuficiencia medular, la primera se define como disminución de las tres series en S.P. y no es imprescindible la disminución de la producción de la hematopoyesis. Vg. hiperesplenismo.

CAUSAS DE INSUFICIENCIA MEDULAR A. Con Médula Osea hipocelular

• Anemia Aplásica • Algunas leucemias agudas y leucemia linfocítica células grandes • Síndromes mielodisplásicos. • H.N.P. B. Con Médula Osea hipercelular • Mielotisis, donde la médula es reemplazada por tumores o fibrosis

• Anemia megaloblástica • Síndromes mielodisplásicos, • H.N.P.

APLASIA MEDULAR

GENERALIDADES

Se caracteriza por disminución o ausencia de

precursores hematopoyéticos en la M.O., más a menudo debido a injuria de la stem cell.

Se manifiesta por pancitopenia en S.P. y una M.O. hipocelular con incremento de la grasa.

Se estima que ocurre entre 2 - 4 sujetos / millón al año.

Su dx. requiere descartar otras causas de pancito –

penia; en 2/3 de los casos su origen es desconocido, pero en ocasiones se conoce la causa.

ETIOPATOGENIA La tabla siguiente muestra las potenciales causas de Anemia Aplásica. La vía final es la disminución de las células de la sangre. El número de CFU-GM y BFU-E están reducidas marcadamente, así como las células hematopoyéticas CD34+ Mecanismos responsables de la A. Aplásica Adquirida: *Toxicidad directa sobre la stem cell * Supresión inmune, celular o humoral de la células progenitoras *Falla en la producción o liberación de Factores Hematopoyéticos * Defecto en el microambiente estromal.

DEFECTOS HEREDITARIO

Anemia de Fanconi *Herencia autosómica. Defectos genéticos que conducen a inestabilidad del DNA y que no se pueden reparar. El TNFalfa puede jugar un papel en la supresión de la hematopoyesis. Se expresa por pancitopenia, macrocitosis y anormalidades físicas. *La pancitopenia e hipocelularidad aparecen después de los cinco años. *Anormalidades físicas: alteraciones óseas ( displasia del radio y pulgar ) ; defectos cardiacos, renales, oculares; microcefalea e hipogonadismo, retardo del crecimiento, pigmentación cutánea, *Riesgo de Mielodidisplasia, leucemia aguda mieloide. *El trasplante alogénico de M.O. es

DYSKERATOSIS CONGENITA y SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND

Estos son raros desórdenes que pueden desarrollar Anemia Aplásica. La Dysqueratosis se caracteriza por pigmentación reticulada de la piel, leucoplasia y distrofia de las uñas.  S. Shwachman-Diamond, se manifiesta por insuficiencia pancreática, esteatorrea, neutropenia.

PATOGENESIS DE A. APLASICA DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL

La exposición a grandes dosis de radiaciones externas produce falla aguda de la hematopoyesis dosis-dependiente: exposición total del cuerpo a : 1.0 a 2.5 Gy.: S. Gastrointestinal, leucopenia. 4.5 Gy. : 50 % de mortalidad por falla medular > 10 Gy. : fatales a menos q ue reciba tto. soporte y TMO.

Similarmente, por una variedad de mecanismos las drogas citostáticas pueden producir destrucción de la stem cell así como células tumorales.

Tóxicos: benceno, insecticidas ( lindane, clordane, DDT ), solventes destilados del petróleo, TNT.

DESTRUCCION DIRECTA DE LA STEM CELL

Drogas: Antiinflamatorias no esteroideas, sales de oro, sulfas, nifedipino, felbamate, quinacrina. Cloranfenicol, causa aplasia por dos mecanismos: •Efecto tóxico directo sobre precursores eritroides, está relacionado con la dosis. Es usualmente reversible con la cesación de la terapia. •Reacción idiosincrásica, inicio agudo después de varios meses. Usualmente irreversible. INFECCIONES VIRALES

Parvo virus B-19 ataca al proeritroblasto y produce aplasia transitoria. Hepatitis y HIV, el mecanismo:

IDIOPÁTICA La causa de la anemia aplásica permanece oscura en la mayoría de los pacientes; sin embargo varias observaciones son consistentes con la destrucción de la stem cell por mecanismo inmune: * Muchos responden a la inmunoterapia. * Hay asociación de la anemia con una rara enfermedad inmunológica: fasceitis eosinofílica. * La aplasia puede ocurrir en el contexto de la enfermedad injerto contra huésped seguida al TMO. * Los linfocitos de pacientes con aplasia pueden inhibir hematopoyesis cuando se cocultiva con M.O. normal. Explicación: liberación de Interferón γ, una citocina supresora de la M.O. producida por

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los pacientes ocasionalmente van a la consulta por anemia; más frecuente lo hacen por infecciones recurrentes debido a la neutropenia profunda y por hemorragia de las mucosas debida a la plaquetopenia.

Las infecciones son típicamente bacterianas,

incluyendo sepsis, neumonía y del tracto urinario

Los hallazgos físicos más comunes son palidez y petequias.

CURSO CLINICO Supervivencia media de aplasia grave no tratada es de 3 a 6 meses ( 20 % sobreviven más de un año )

DIAGNOSTICO El diagnóstico es sugerido por pancitopenia con reticulocitopenia absoluta, sugestiva de falla medular. Los eritrocitos son usualmente normocíticos pero pueden ser macrocíticos. CRITERIOS DE APLASIA SEVERA Granulocitos < 500 pmc. Reticulocitos < 20,000 pmc.

Plaquetas < 20,000 pmc.

Aplasia muy severa: M,O. < 10 % de celularidad total, neutropenia < 200 pmc. Moderada Aplasia medular: < 25 % de celularidad y depresión de al menos dos líneas celulares en S.P. Pero sin criterios de sAA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Pancitopenia sin esplenomegalia prominente incluye otras causas de falla medular, incluyendo: Mielotisis Megaloblastosis severa Hemoglobinuria Paroxística S. Mielodisplásicos S. Hemofagocítico viral Infección sobreagregada por HIV

AYUDA DIAGNOSTICA

Estudio de M.O. Hipocelular, las células residuales son morfologicamente normales, ausencia de infiltrado maligno o fibrosis. No hematopoyesis megaloblástica. Otras pruebas:

Inmunofenotipo: CD59, en la HNP Estudios citogenéticos ayuda a excluir S. dysmielodisplásicos.

En el S. hemofagocítico viral, ayuda la presencia de macrófagos engolfando células hematopoyéticas.

PRONOSTICO

Depende de la severidad de la pancitopenia y la edad del paciente.

Pacientes con anemia aplásica severa o muy severa, a menos que sean tratados exitosamente, más del 70 % morirán dentro del año.

Cuando se evaluó la efectividad de la terapia

inmunosupresora, el porcentaje de respuesta a los 12 meses fue del 62 %. La respuesta a la terpia, el % recaída, el riesgo de complicaciones clonales fue similar en todos los grupos de edad. Sin embargo el % de sobrevida a los 5 años varió significativa e inversamente con el incremento de la edad. La mortalidad incrementada en los pacientes de mayor edad fue pricipalmente debida infecciones o sangrado.

TRATAMIENTO

Incluye medidas generales como supresión de agentes ofensivos; manejo de prevención y tratamiento de infecciones.

Rol de los Factores de crecimeinto: Factos destimulante de crecimiento de colonias granulociticas, Agonistas de receptores de trombopoyetina ( TPO). EPO no debe ser usada en HCT.

La transfusión de sangre y plaquetas debe ser usada selectivamente en paciente que serán sometidos a TMO para evitar la sensibilización. La mayoría de las infecciones son adquiridas de la flora microbiana endógena de la piel y G.I.

El HCT es la terapia más efectiva pero su utilidad disminuye con la edad del paciente debido a las complicaciones fatales; sin embargo, visto los resultados cada vez mejores del HCT, éste debe ser el procedimiento de elección hasta la edad de 40 - 45 años siempre que tenga un donante completamente compatible y goce excelente salud.

TERAPIA DE PRIMERA LINEA ENFOQUE GENERAL DE LA TERAPIA La terapia de primera línea está estratificad de acuerdo con la edad del paciente, la cual correlaciona con la habilidad para tolerar las células HTC; severidad de le enfermedad y disponibilidad de donante. Para la mayoría de pacientes debajo de los 50 años con severa AA quienes tiene disponible un donante, se considera como estrategia más de HTC que de terapia inmunosupresora ( IST ). El HTC es preferible más para los pacientes debajo de los 20 años y muchas bajo los 50 años. Sin embargo, la estrategia terapeútica con IST para pacientes que no disponen de un donante, para individuos mayores que no toleran HTC. IST inicial, no excluye el uso posterior de HTC Para los pacientes con severa AA, NO requieren terapia definitiva debido a su alto grado de mortalidad.

TERAPIA SEGÚN LA EDAD Paciente < 20 años con AA severa requieren: HTC, debe ser realizada tan pronto como sea posible. Paciente de 20 a 50 años: el resultado está cambiando debido al éxito con HTA, especialmente la reducción el al GVHD y una expansión del pool de donantes no relacionados. En pacienes que no tienen donante compatible pueden usar ITS : Eltrombopag. Sobre los 50 años: en algunos casos puede ser apropiado ITS + Eltrombopag

ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA APLASIA SEVERA

REGIMENES SEGÚN LA EDAD

< 20 años: TMO: 60 – 70 % son curados. Desafortunadamente solo 25 – 30 % de los pacientes tienen donante completamente compatible emparentado. El resto debe recibir inmunosupresión.

20 – 45 años: TMO si tiene donante completamente compatible emparentado con previo tto. con ciclofosfamida y globulina antitimocítica para reducir el rechazo y ciclosporina más MTX. para prevenir EICH. Pacientes sin tales donantes: inmunosupresión.

> 45 años se recomienda la terapia inmumo- supresora

REGIMENES INMUNOSUPRESIVOS El régimen inicial a menudo consiste de GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA

Dosis: 10 a 40 mg / Kg / día disuelto en 500 ml. S.S. en un período de 4 – 6 horas x 4 a 10 días.

Mecanismo: acción lítica sobre linfocitos T

citotóxicos . También liberan factores de crecimiento hematopoyético de las células T.

La respuesta se produce gradualmente a lo largo de 2 – 3 meses; pocos normalizan sus recuentos pero la mejoría clínica suele ser significativa.

Las recaídas pueden ser tratadas con agente inmunosupresor alternativo.

CICLOSPORINA

Dosis : 10 - 12 mg / Kg / día dividida en dos dosis

para alcanzar concentraciones de 200 – 400 ngr. / ml de suero. Generalmente se continúa por 6 meses

Mecanismo: inhibe la producción de IL-2 por los

linfocitos T y previene la expansión de los linfocitos T citotóxicos en respuesta a la IL-2

Respuesta: mejoría en el recuento sanguíneo

ocurre en el 67 % de los pacientes después de 1 – 3 meses y un 78 % al año.

Complicaciones: insuficiencia renal, hipomagne –

semia, hipertensión, hiperglicemia, infecciones por oportunistas. Hepatotoxicidad, hiperplasia gingival..

CORTICOIDES Recuperación de la M.O. Puede ocurrir después de altas dosis de glucocorticoides. Metilprednisolona de 500 a 1000 mg diariamente por 3 a 14 días ha sido ha sido exitosa pero los efectos secundarios pueden ser severos. INMUNOTERAPIA COMBINADA ATG 40 mg/día x 4 días + Ciclosporina 10 –12 mg/kg/día x 6 meses + Metilprednisolona 1 mg /kg/día x 2 semanas. Este esquema mejora la respuesta hasta un 70 %.

DESARROLLO DE DESORDENES CLONALES DESPUES DE LA INMUNOSUPRESION Hay un apreciable riesgo de progresión a desórdenes clonales tales como:

•Síndromes mielodisplasico •Leucemia mieloide aguda •H.N.P.