1. (histamina Serotonina) 29i3h

Best y col. Definieron a la histamina como constituyente natural de los tejidos de mamífero

Histos - amina

Es una amina biógena; mediadora indispensable en la inflamación, anafilaxia, secreción de ácido gástrico e interviene en la transmisión nerviosa

DISTRIBUCIÓN CASI TOTAL Y DESIGUAL. Piel 100ug

1ug

Tejidos con alta cantidad de células cebadas(sitio preponderante de almacenamiento de histamina)

Mucosa Bronquial Mucosa Intestinal

Otros sitios de síntesis

Principales sitios de síntesis

Epidermis Mucosa Gástrica Neuronas del SNC • Síntesis continua • Recambio rápido • No se almacena

Tejidos: Células Cebadas Sangre: Basófilos • Recambio lento • Se almacena

IgE se unen a un receptor de afinidad alta específico de las cadenas pesadas ᵋ : FcᵋRI

Receptores de histamina

Familia: GPCRs

Cromosoma 3p14.21

RECEPTOR H1

DISTRIBUCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

RECEPTOR H2

DISTRIBUCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Células endoteliales • Músculo liso de vía aérea y TGI • Tejido de conducción del corazón • SNC • Proteína GqFosfolipasa C Ca+2  activación de microtúbulos y microfilamentos para transportar gránulos y expulsarlos de la célula

Cromosoma 5 • Mucosa gástrica (células parietales) • Músculo liso vascular • Miocardio y nódulo sinusal • Algunas células del sist. inmunológico • Proteína GsAdenilciclasa AMPc  efecto

Cromosoma 20

RECEPTOR H3 • Diversas áreas del SNC • Aparato cardiovascular • Vasos sanguíneos • Vía aérea

DISTRIBUCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Proteína Giinhiben adeniciclasa AMPc

FUNCIÓN PRINCIPAL

Autoestimular la liberación de histamina de las fibras nerviosas histaminérgicas presinápticas.

Cromosoma 18

RECEPTOR H4

DISTRIBUCIÓN MECANISMO DE ACCIÓN

• Células de origen hematopoyético • Timo, bazo • Intestino delgado, colon • Proteína Gi/o Ca+2 y AMPc Participación en procesos inflamatorios

EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES DE HISTAMINA

H1

FUNCIONES

H2

H3

H4

VASOS SANGUÍNEOS

VASODILATACIÓN (H1 y H2 )

Aumento de la expresión de moléculas de adhesión (Selectina P)

Permeabilidad vascular aumentada

Corazón

M. Liso No vascular

Fuerza de contracción

H1 : Vías respiratoriasContracción

Velocidad de despolarización en el nódulo SA

H2 : Vías respiratorias Relajación

Frecuencia cardíaca (H2)

Broncoespasmo (predominio H1)

Glánd. Exocrinas H2: Estimula la secreción de ácido y pepsina

H3 : Inhibe la secreción acido gástrica (alimentos)

SN Autónomo Médula Suprarrenal SNC

• Principalmente H1 • Prurito • Dolor

• Receptores H1 • Síntesis y liberación de catecolaminas • H3 : Regulan la liberación de NT -> Nordrenalina, serotonina, Ach, Dopamina y ac. glutámico • Estado de Vigilia (H1) • Actividad locomotora • Ingestión de agua y alimentos

Inflamación

• Progresión de las respuestas inflamatorias y alérgicas • Aumenta la secreción de citocinas y quimiocinas • H1: Facilita las rptas Th1 y Th2 • H2: Regula negativamente respuestas Th1 y Th2 • H1: Producción de IFN-γ y la proliferación de Th1 • H2: Inhibición de la respuesta inflamatoria e inmunológica

Actúan a nivel del receptor histamínicos H1, para reducir o eliminar sus efectos.

Efectos producidos por los receptores histamínicos H1: • Prurito, dolor de cabeza • Vasodilatación, rubor • Broncoconstricción • Potenciación del dolor • Aumento de la permeabilidad vascular

• • • • • •

Antialérgico Antiemético Sedante Estimulante del apetito Antiasmático Analgésico

1. Primera Generación • Efectivos para aliviar síntomas de alergia • Son anticolinérgicos • También actúan sobre receptores alga adrenérgicos y/o receptores de serotonina • Carbinoxamina, elemastina, pirilamina, tripelenamina

2. Segunda Generación • Mucho mas selectivos para los receptores H1 perifericos • Vía sistémica: acrivastina, astemizola, cetirizina, loratadina, mizolastina • Vía tópica: azelastina, levocabastina

3. Tercera Generación • Son metabolitos activos y enantiomerismo de los fármacos de segunda generación • Pueden bloquear receptores H2y modificar la acción de los leucotrienos • Su objetivos es aumentar la eficacia sobre los síntomas alérgicos a la vez que se disminuyen las reacciones adversas. • Desloratadina, levocetirizina, tecastemizol

La HISTAMINA interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica (tipo I).

La anafilaxia se distingue de la alergia por la extensión de la reacción inmunitaria que, habitualmente, comprende uno o más sistemas orgánicos (por ej., respiratorio, vascular, cardiaco, etc.).

Fuente: Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunología de Kuby. Ed 6ª. Editorial Mc Graw Hill. 2007.

Definición

La serotonina es un transmisor del sistema nervioso central y además ejerce acciones periféricas.

Localización

Sistema nervioso central

Células enterocromafines

En forma de gránulos en las plaquetas

Síntesis

Triptófano hidroxilasa

Tipo 1 Para células enterocromafines

Tipo 2 para SNC

Síntesis

Las plaquetas

No sintetizan serotonina

La captan de la circulación

Por transportadores VMAT2

Almacenan en gránulos secretores

Metabolismo

La MAO-A es la encargada del metabolismo de serotonina a nivel del SNC y aparato digestivo. La MAO-B es a nivel plaquetario.

TIPO DE RECEPTOR 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4

TRANSDUCCION DE SEÑALES Gi Gq Conducto de Iones operado por ligando Gs

5-HT 5-HT2

NO EFECTO VASCULAR

Vasoconstricción, tanto arteriolar como venosa 5-HT2A

Sistema cardiovascular

En territorios cerebrales, viscerales y cutáneos; no obstante, también produce vasodilatación arteriolar, por ejemplo en la circulación muscular y en la cutánea. En el corazón, acción inotrópica y cronotrópica positivas secundaria a la liberación de noradrenalina 5-HT1A. Bradicardia acompañada de hipotensión por respuesta refleja vagal 5-HT3

Órganos con fibra muscular lisa no vascular

Serotonina tiene un efecto directo sobre el musculo liso: contracción de la pared gastrointestinal  receptor 5-HT2 en fibras musculares (5-HT2A en el intestino y 5-HT2B en el fundus) y a la estimulación de terminaciones nerviosas en el músculo intestinal y esofágico (receptores 5-HT4)

En músculo liso bronquial, contracción  receptor 5-HT2.

ALGUNAS ACCIONES DE LA 5-HT EN EL TUBO DIGESTIVO ______________________________________________________________________________ SITIO REACCIÓN RECEPTOR ______________________________________________________________________________ Células enterocromafines Células ganglionares intestinales (presinápticas) Cls. ganglionares intestinales (postsinápticas)

Descarga de 5-HT Inhibición de Descarga de ACh Inhibición de la descarga de Ach Despolarización rápida Despolarización lenta

5-HT3 5-HT4 5-HT1P, 5-HT1A 5-HT3 5-HT1P

Músculo liso intestinal Contracción 5-HT2A Músculo liso del fondo gástrico Contracción 5-HT2A Músculo liso del esófago Contracción 5-HT4 ______________________________________________________________________________

Agregación plaquetaria

Agregación plaquetaria primaria, reversible  receptor 5-HT2A.

Control eferente de la sensibilidad dolorosa (5-HT1)

Sistema nervioso central

Regulación del sueño, la posición y el tono postural (5-HT1 y 5-HT2) Regulación de funciones vegetativas, como la presión arterial y la actividad respiratoria (5-HT1) Regulación endocrina, (5-HT1 y 5-HT2), y control del apetito (5-HT2) y control central de la actividademética (5-HT3).

ELECTROFISIOLÓGICOS DE LOS RECEPTORES DE 5-HT •EFECTOS Órganos con fibra muscular lisa no vascular

_______________________________________________________________

–5-HT En 1A,B la pared gastrointestinal fenómenos Incremento de la conductancia de produce K+ Hiperpolarización 5-HT Disminución de larelajación. conductancia de K+ Despolarización lenta de 2A contracción y de –5-HT La contracción se debedeaNala directa + estimulación Activación de corriente Despolarización rápida 3 de receptores 5-HT2 en fibras musculares. 5-HT4

Disminución de la conductancia de K+ Despolarización lenta

_______________________________________________________________

AGONISTAS PARCIALES 5HT1A

AGONISTAS 5HT1B/1D/1F : TRIPTANOS

Activadores de receptores 5-HT1A

AGONISTAS 5-HT1

AGONISTAS 5-HT1 8-OH-dipropilaminotetralina • 1° agonista específico identificado • BUSPIRONA, IPSAPIRON Y GEPIRONA.

BUSPIRONA

• • • • • •

Agonista/antagonista mixto en los receptores dopamina Vida media de aproximadamente 2 a 3 horas Biodisponibilidad 5% Unión protéica 95% Metabolismo hepático Excreción: Orina (29-63%), heces (18-38%)

AGONISTAS 5-HT1B/1D/1F : TRIPTANOS SUMATRIPTÁN ZOLMITRIPTÁN NARATRIPTÁN ALMOTRIPTÁN RIZATRIPTÁN ELETRIPTÁN FOVATRIPTÁN

Acciones farmacológicas y mecanismos de acción Efecto vasoconstrictor • • • •

Territorio arterial carotídeo Árbol arterial meníngeo Arteria cerebral media Arteria basilar

Receptor 5-HT1B • Reversión de la vasodilatación leptomeníngea característica de la migraña

Receptores 5-HT1D • Inhibición de la inflamación estéril del árbol vascular

Receptores 5-HT1F • Acción antimigrañosa.

Características farmacocinéticas

Reacciones adversas • Carácter leve y de baja incidencia

• Náuseas

• Sensación de mareo

• Parestesias o rubor facial • Sensación de tirantez en algunas regiones del cuerpo, incluida la opresión torácica • Dolor local

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT4 METOCLOPRAMIDA

CISAPRIDE

TEGASEROD

• Antihemético • Menor número de efectos adversos • Levosulpiride no tiene metabolismo hepático

• Aumenta la motilidad gastrointestinal (gástrica > intestinal) • Metabolismo hepático importante • Proarrítmico

• Aumenta la motilidad en todo el tracto G.I. • Adverso más frecuente: diarrea

5-HTP1

• Renzaprida

5-HT2A

• Ketanserina

5HT2C

• Mesulergina

5-HT3

• Granisetrón, ondansetrón, Tropisetrón.

5-HT6-7

• Clozapina