Analisis De Insertos Hipolipemiantes 5cb1t

ASOCIACIÓN BIOQUÍMICA ARGENTINA

CURSO A DISTANCIA

1º CUATRIMESTRE

EVALUACIÓN DE LOS LÍPIDOS Y LOS BIOMARCADORES CARDÍACOS EN EL LABORATORIO CLÍNICO

Interpretación de insertos de hipolipemiantes A partir de los prospectos de distintos fármacos hipolipemiantes empleados frecuentemente, mencione brevemente en qué paso o pasos de las rutas metabólicas estudiadas interviene cada uno de ellos. En caso necesario, complete la información mediante búsquedas bibliográficas.

PROSPECTO Rosuvast CHRISVAN

Escala 100% Medidas: 160 x 160 mm Colores: Negro PANTONE

creaciones gráficas

Página 1/4

Rosuvast 5, 10 y 20 Rosuvastatina

66586-095-4

Comprimidos Recubiertos Industria Estadounidense EXPENDIO BAJO RECETA

Hipocolesterolemiante FÓRMULA Cada Comprimido Recubierto de Rosuvast 5 contiene: Rosuvastatina (como Rosuvastatina Cálcica), 5 mg. Excipientes: Lactosa, Celulosa Microcristalina, Fosfato de Calcio, Crospovidona, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Triacetina, Dióxido de Titanio, Óxido de Hierro Amarillo. Cada Comprimido Recubierto de Rosuvast 10 contiene: Rosuvastatina (como Rosuvastatina Cálcica) 10 mg. Excipientes: Lactosa, Celulosa Microcristalina, Fosfato de Calcio, Crospovidona, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Triacetina, Dióxido de Titanio, Óxido de Hierro Rojo. Cada Comprimido Recubierto de Rosuvast 20 contiene: Rosuvastatina (como Rosuvastatina Cálcica) 20 mg. Excipientes: Lactosa, Celulosa Microcristalina, Fosfato de Calcio, Crospovidona, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Triacetina, Dióxido de Titanio, Óxido de Hierro Rojo. ACCIÓN TERAPÉUTICA Inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: C10A A07. INDICACIONES ROSUVAST se indica: 1.Como adyuvante para la dieta con el objetivo de reducir los niveles elevados de colesterol total (C-Total), colesterol LDL (C-LDL), apolipoproteína B (ApoB), colesterol no HDL (C-noHDL) y triglicéridos (TG), y de aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson); 2.Como adyuvante para la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de TG (tipo IV de Fredrickson); 3.Para reducir el C-LDL, C-Total y ApoB en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un adyuvante para otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo: aféresis de LDL), o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. De acuerdo con los lineamientos del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol de EE.UU., Tercer Reporte del de Expertos, Tratamiento de Adultos (NCEP-ATPIII), la terapia con agentes modificadores del perfil lipídico debe ser un componente de la intervención contra múltiples factores de riesgo en individuos con riesgo aumentado de cardiopatía coronaria debido a hipercolesterolemia. Las dos modalidades principales de la terapia reductora de LDL son los cambios terapéuticos en el estilo de vida, conocidos como TLC (Therapeutic Lifestyle Changes), y la farmacoterapia. La dieta TLC hace hincapié en reducir la ingestión de grasa saturada y de colesterol. La Tabla 1 define los objetivos C-LDL y los límites para iniciar los TLC y para considerar el uso de fármacos. Tabla 1 Lineamientos de tratamiento del NCEP: objetivos y límites de C-LDL para los cambios terapéuticos en el estilo de vida (TLC) y la farmacoterapia en diferentes categorías de riesgo.

Categoría de Riesgo

Objetivo de LDL

Nivel de LDL en el cual iniciar los TLC

riesgo equivalente (riesgo a 10 años > 20%)

<100 mg/dl

≥ 100 mg/dl

2 ó más factores de riesgo (riesgo a 10 años < 20%)

<130 mg/dl

≥ 130 mg/dl

0-1 factor de riesgoc)

<160 mg/dl

≥ 160 mg/dl

CHDa) o

Nivel de LDL en el cual considerar la farmacoterapia

≥ 130 mg/dl (100-129 mg/dl: fármaco, opcional)b) >130 mg/dl (riesgo a 10 años 10-20%) ≥ 160 mg/dl (riesgo a 10 años <10%) ≥ 190 mg/dl (160-189 mg/dl: fármaco reductor de LDL, opcional)

a) CHD: enfermedad cardíaca coronaria. b) Algunas autoridades recomiendan el uso de fármacos reductores de LDL en esta categoría, si con cambios en el estilo de vida (TLC), no se puede alcanzar un C-LDL <100 mg/dl. Otros prefieren usar fármacos que principalmente modifiquen los triglicéridos y el C-HDL, por ejemplo, ácido nicotínico o fibrato. El criterio clínico también puede llevar a diferir la farmacoterapia en esta subcategoría. c) Casi todas las personas con 0-1 factor de riesgo tienen un riesgo a 10 años <10%; por lo tanto, no es necesaria una evaluación del riesgo a 10 años en personas con 0-1 factor de riesgo.

Después de que se haya logrado el objetivo de C-LDL, si el nivel de TG todavía es ≥ 200 mg/dl, el C-noHDL (C-Total menos C-HDL) se transforma en un segundo objetivo de la terapia. Los objetivos de C-noHDL se establecen a 30 mg/dl más altos que los objetivos del C-LDL para cada categoría de riesgo. En circunstancias de hospitalización por un evento coronario, se puede considerar el inicio de la farmacoterapia en el momento del alta si el C-LDL es ≥ 130 mg/dl (ver lineamientos de tratamiento del NCEP, arriba). A los pacientes mayores de 20 años de edad se los debe controlar cada 5 años a fin de detectar niveles elevados de colesterol. Antes de iniciar la terapia con ROSUVAST, deben excluirse las causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo: diabetes mellitus poco controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, dislipoproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otras farmacoterapias y alcoholismo), y se debe realizar un perfil lipídico para medir C-Total, C-LDL, C-HDL y TG. Para pacientes con TG < 400 mg/dl (< 4,5 mmol/l), el C-LDL se puede estimar utilizando la siguiente ecuación: C-LDL = C-Total (0,20 x [TG] + C-HDL). Para niveles de TG > 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l), esta ecuación es menos exacta y las concentraciones de C-LDL deben determinarse mediante ultracentrifugación. ROSUVAST no se ha estudiado en dislipidemias tipo I, III y V de Fredrickson. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades Farmacodinámicas El colesterol y los triglicéridos circulan en el torrente sanguíneo como parte de complejos lipoproteicos. Con la ultracentrifugación, estos complejos se separan en fracciones de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL) que contienen apolipoproteína B-100 (ApoB-100) y fracciones de lipoproteína de alta densidad (HLD). El colesterol y los TG sintetizados en el hígado se incorporan a la VLDL y se secretan en la circulación para distribuirse a los tejidos periféricos. Los TG son eliminados por la acción de las lipasas y, en una serie de pasos, la VLDL modificada se transforma primero en IDL y luego en LDL rica en colesterol. La IDL y la LDL se eliminan de la circulación principalmente por los receptores Apo B/E de alta afinidad, que se expresan hasta el grado máximo en las células hepáticas. Existe la hipótesis de que la HDL participa en el transporte reverso del colesterol desde los tejidos hasta el hígado nuevamente. Los estudios epidemiológicos, experimentales y clínicos han establecido que el colesterol LDL (C-LDL) elevado, el colesterol HDL (C-HDL) bajo y los TG plasmáticos elevados promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. En contraste, los niveles más altos de C-HDL están relacionados con un menor riesgo cardiovascular. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas de colesterol, incluidas las VLDL, IDL y otras remanentes,también pueden promover la aterosclerosis. A los triglicéridos plasmáticos elevados se los encuentra por lo general junto con niveles bajos de C-HDL y pequeñas partículas de LDL, así como también en asociación con factores de riesgo metabólicos no lipídicos de cardiopatía coronaria (CHD). Como tales, los TG totales en plasma, no han demostrado consistentemente ser un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria. Además, no se ha determinado el efecto independiente de elevar las HDL o descender los TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular. Mecanismo de acción La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante en la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima-A en mevalonato, un precursor del colesterol. Los estudios in vivo realizados en animales, los estudios in vitro en células cultivadas de animales y humanos han demostrado que la rosuvastatina tiene una alta captación y selectividad para actuar en el hígado, órgano objetivo de la terapia para el descenso del colesterol. En estudios in vivo e in vitro, la rosuvastatina produce sus efectos modificadores del perfil lipídico de dos maneras. En primer lugar, aumenta la cantidad de receptores hepáticos para LDL sobre la superficie celular, mejorando la captación y el catabolismo de las LDL. En segundo lugar, la rosuvastatina inhibe la síntesis hepática de VLDL, lo cual reduce la cantidad total

PROSPECTO Rosuvast Escala 100% Medidas: 160 x 160 mm Colores: Negro PANTONE

CHRISVAN creaciones gráficas

Página 2/4

de partículas VLDL y LDL. La rosuvastatina reduce el colesterol total (C-Total), C-LDL, ApoB y C-noHDL (colesterol total menos C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La rosuvastatina también reduce los TG y produce aumentos en el C-HDL. La rosuvastatina reduce el C-Total, C-LDL, colesterol VLDL (C-VLDL), ApoB, C-noHDL y TG, e incrementa el C-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. El efecto de la rosuvastatina en la morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido determinado. Propiedades Farmacocinéticas Absorción: en estudios de farmacología clínica llevados a cabo en el hombre, las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se lograron aproximadamente después de 3 a 5 horas de la istración oral. Tanto la concentración máxima (Cmáx) como el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC) aumentaron, aproximadamente, en forma proporcional a la dosis de rosuvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la rosuvastatina es de aproximadamente el 20%. La istración de rosuvastatina con alimentos disminuye la velocidad de absorción del fármaco en un 20% según lo evaluado por la Cmáx, pero no hubo efecto en la extensión de la absorción según lo evaluado por el ABC. Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina no difieren después de la istración de rosuvastatina por la noche o por la mañana. Las reducciones significativas de C-LDL se observan cuando la rosuvastatina se istra con o sin alimentos y sin considerar el momento del día en que se istra el fármaco. Distribución: el volumen medio de distribución en estado de equilibrio de la rosuvastatina es de alrededor de 134 litros. La rosuvastatina se une en un 88% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión es reversible e independiente de las concentraciones plasmáticas. Metabolismo: la rosuvastatina no es extensamente metabolizada; aproximadamente el 10% de una dosis radiomarcada se recupera como metabolito. El metabolito principal es N-desmetil-rosuvastatina, que se forma principalmente por el citocromo P450 2C9, y los estudios in vitro han demostrado que N-desmetil-rosuvastatina tiene aproximadamente de un sexto a la mitad de la actividad inhibitoria de la rosuvastatina sobre la HMG-CoA reductasa. En total, la rosuvastatina ejerce más del 90% de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa plasmática activa. Excreción: después de la istración oral, la rosuvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (90%). La vida media de eliminación (t 1/2) de la rosuvastatina es de aproximadamente 19 horas. Después de una dosis intravenosa, aproximadamente el 28% del clearance corporal total fue a través de la vía renal, y el 72% a través de la vía hepática. Poblaciones especiales Raza: un análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre los grupos caucásicos, hispánicos y negros o afrocaribeños.Sin embargo, los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente dos veces en la exposición promedio (ABC y Cmáx) en sujetos asiáticos cuando se compara con un grupo de control caucásico (ver: “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Miopatía/rabdomiólisis, Precauciones generales; “Posología y Modo de istración”). Sexo: no se hallaron diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina entre hombres y mujeres. Pacientes geriátricos: no hubo diferencias en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina entre las poblaciones no geriátricas y geriátricas (edad > 65 años). Pacientes pediátricos: en un estudio farmacocinético, 18 pacientes (9 niños y 9 niñas) entre 10 y 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron dosis orales únicas y múltiples de rosuvastatina. Tanto la Cmáx como el ABC fueron similares a los valores observados en los sujetos adultos a los que se les istró las mismas dosis. Insuficiencia renal: el deterioro renal leve a moderado (clearance de creatinina > 30 ml/min/1,73 m2) no tuvo influencia sobre la concentración plasmática de rosuvastatina cuando se istraron dosis orales de 20 mg de rosuvastatina durante 14 días. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina aumentaron en grado clínicamente significativo (aproximadamente 3 veces) en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) en comparación con sujetos sanos (clearance de creatinina > 80 ml/min/1,73 m2) (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Precauciones generales). Hemodiálisis: las concentraciones estables de rosuvastatina en pacientes con hemodiálisis crónica fueron aproximadamente 50% más elevadas, en comparación con sujetos voluntarios sanos con función renal normal. Insuficiencia hepática: en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones de rosuvastatina aumentaron modestamente. En pacientes con estadio A de Child-Pugh, la Cmáx y el ABC aumentaron en un 60% y 5%, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. En pacientes con estadio B de Child-Pugh, la Cmáx y el ABC aumentaron en un 100% y 21%, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal (ver “Contraindicaciones”; “Advertencias y Precauciones Especiales de uso”, Enzimas hepáticas). POSOLOGÍA Y MODO DE ISTRACIÓN El paciente debe empezar una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir ROSUVAST y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento. ROSUVAST puede istrarse como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Hipercolesterolemia (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson) El rango de dosis de ROSUVAST es de 5 a 40 mg, una vez por día. La terapia con ROSUVAST debe individualizarse de acuerdo con el objetivo de la terapia y la respuesta. La dosis inicial habitual recomendada de ROSUVAST es de 10 mg una vez por día. Sin embargo, se puede considerar el inicio de la terapia con 5 mg una vez por día para pacientes que requieren reducciones menos agresivas del C-LDL o quienes tienen factores que los predisponen a la miopatía y para poblaciones especiales tales como pacientes que toman ciclosporina, pacientes asiáticos y pacientes con insuficiencia renal severa (ver “Propiedades Farmacocinéticas”, Poblaciones especiales). Para pacientes con hipercolesterolemia marcada (C-LDL >190 mg/dl) y objetivos terapéuticos agresivos, se puede considerar una dosis inicial de 20 mg. Después del inicio y/o con el ajuste de ROSUVAST, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de las 2 a 4 semanas y la dosis debe ajustarse en conformidad. La dosis de 40 mg de ROSUVAST se reserva solo para aquellos pacientes que no han alcanzado su objetivo de C-LDL utilizando la dosis de 20 mg de ROSUVAST una vez por día (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Miopatía/rabdomiólisis). Al iniciar una terapia con estatinas o al cambiar la terapia con otra estatina por ROSUVAST, se debe utilizar primero la dosis inicial adecuada de ROSUVAST y sólo después se la debe titular de acuerdo con el objetivo terapéutico individual del paciente. Hipercolesterolemia familiar homocigota La dosis inicial recomendada de ROSUVAST es de 20 mg una vez por día en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. La dosis diaria máxima recomendada es 40 mg. ROSUVAST debe usarse en estos pacientes como un adyuvante para otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si tales tratamientos no se encuentran disponibles. La respuesta a la terapia debe ser estimada a partir de los niveles de C-LDL pre-aféresis. Dosis en pacientes asiáticos: se debe considerar el inicio de la terapia con ROSUVAST 5 mg una vez al día en estos pacientes. El potencial de mayores exposiciones sistémicas en relación a los caucásicos cobra relevancia cuando se considera un escalamiento de la dosis donde la hipercolesterolemia no se controla de manera adecuada con dosis de 5, 10 ó 20 mg una vez por día (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Miopatía/rabdomiólisis; “Propiedades Farmacocinéticas”, Poblaciones especiales). Dosis en pacientes que toman ciclosporina: en estos pacientes la terapia debe limitarse a ROSUVAST 5 mg una vez por día (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Miopatía/rabdomiólisis; “Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). Terapia concomitante reductora de lípidos: el efecto de ROSUVAST sobre el C-LDL y el C-total puede aumentar cuando se usa en combinación con una resina fijadora de ácidos biliares. Si ROSUVAST se usa en combinación con gemfibrozil, la dosis de ROSUVAST se debe limitar a 10 mg una vez por día (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Miopatía/rabdomiólisis; “Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). Dosis en pacientes con insuficiencia renal: no es necesaria una modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Para pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) que no se encuentran en hemodiálisis, la dosis de ROSUVAST debe iniciarse con 5 mg una vez por día y no exceder los 10 mg una vez por día (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Precauciones generales; “Propiedades Farmacocinéticas”, Poblaciones especiales, Insuficiencia renal). CONTRAINDICACIONES ROSUVAST está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas séricas (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Enzimas hepáticas).

Embarazo y lactancia

La aterosclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de drogas reductoras de lípidos durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado de una terapia a largo plazo de hipercolesterolemia primaria. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares). Debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se istran a una mujer embarazada. Por lo tanto los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y en madres en período de lactancia. La rosuvastatina debe istrarse a mujeres en edad fértil solo cuando dichas pacientes tienen una alta improbabilidad de concebir y han sido informadas sobre los peligros potenciales. Si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo este fármaco, se debe discontinuar la terapia de inmediato y se debe informar a la paciente sobre el peligro potencial para el feto. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO Enzimas hepáticas Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al igual que otras terapias reductoras de lípidos, se han relacionado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. La incidencia de las elevaciones persistentes (>3 veces el límite superior normal [LSN], que se produce en 2 ó más ocasiones consecutivas) en las transaminasas séricas en estudios de dosis fija fue 0,4; 0; 0; 0,1% en pacientes que recibieron rosuvastatina 5, 10, 20 y 40 mg, respectivamente. En la mayoría de los casos, las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron al continuar con la terapia o después de una breve interrupción de la misma. Hubo dos casos de ictericia, en los que no se pudo determinar la relación con la istración de rosuvastatina, los cuales se resolvieron después de la discontinuación de la terapia. No hubo casos de insuficiencia hepática o enfermedad hepática irreversible en estos ensayos. Se recomienda que las pruebas de la función hepática se realicen antes y a las 12 semanas de iniciada la terapia, o con cualquier aumento de la dosis, y de allí en adelante, en forma periódica (por ejemplo, semestralmente). Los cambios en las enzimas hepáticas por lo general se producen en los primeros 3 meses de tratamiento con rosuvastatina. Los pacientes que desarrollan mayores niveles de transaminasas deben ser controlados hasta que las anormalidades se hayan resuelto. Si un aumento de transaminasa glutámico-pirúvica (TGP o ALT) o glutámico-oxalacética (TGO o AST) de >3 veces el LSN persiste, se recomienda reducir la dosis o discontinuar la rosuvastatina. La rosuvastatina se debe usar con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática (ver “Propiedades Farmacocinéticas”, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática). La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el uso de rosuvastatina (ver “Contraindicaciones”). Miopatía/rabdomiólisis Se han informado casos poco frecuentes de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda debido a mioglobinuria con rosuvastatina y con otros fármacos de esta clase. En pacientes tratados con rosuvastatina se ha informado mialgia no complicada (ver “Reacciones Adversas”). Las elevaciones de la creatina quinasa (CK) (>10 veces el límite superior normal) se produjeron en 0,2% a 0,4% de los pacientes tratados con rosuvastatina en dosis de hasta 40 mg, en estudios clínicos. La miopatía relacionada con el tratamiento, definida como dolores musculares o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de CK >10 veces el límite superior normal, se informó en hasta el 0,1% de pacientes que tomaban dosis de hasta 40 mg de rosuvastatina, en estudios clínicos. En ensayos clínicos, la incidencia de miopatía y rabdomiólisis aumentó

PROSPECTO Rosuvast Escala 100% Medidas: 160 x 160 mm Colores: Negro PANTONE

CHRISVAN creaciones gráficas

Página 3/4

con las dosis de rosuvastatina superiores al rango de dosis recomendado (5 a 40 mg). En la experiencia poscomercialización se han reportado efectos sobre el músculo esquelético, por ejemplo, mialgia no complicada, miopatía y, con poca frecuencia, rabdomiólisis, en los pacientes tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa los reportes de rabdomiólisis con rosuvastatina son poco frecuentes, pero lo son más con la dosis máxima comercializada (40 mg). Los factores que pueden predisponer a los pacientes a la miopatía con inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen edad avanzada ( ≥ 65 años), hipotiroidismo e insuficiencia renal. En consecuencia: 1.La rosuvastatina se debe prescribir con cuidado en pacientes con factores que predisponen a la miopatía, tales como, el deterioro renal (ver “Posología y Modo de istración”), la edad avanzada y el hipotiroidismo tratado inadecuadamente. 2.Se debe advertir a los pacientes que informen de inmediato el dolor, la sensibilidad o la debilidad muscular inexplicables, particularmente si están acompañados por malestar o fiebre. La terapia con rosuvastatina se debe discontinuar si se producen niveles marcadamente elevados de CK o si se diagnostica o sospecha miopatía. 3.La dosis de 40 mg de rosuvastatina se reserva solo para aquellos pacientes que no han logrado su objetivo de C-LDL utilizando la dosis de 20 mg de rosuvastatina una vez por día (ver “Posología y Modo de istración”). 4.El riesgo de miopatía durante el tratamiento con rosuvastatina puede aumentar con la istración concurrente de otras terapias reductoras de lípidos o ciclosporina (ver “Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción”; “Posología y Modo de istración”). El beneficio de las alteraciones adicionales en los niveles de lípidos por el uso combinado de rosuvastatina con fibratos o niacina debe ser evaluado cuidadosamente contra los riesgos potenciales de esta combinación. La terapia combinada con rosuvastatina y gemfibrozil por lo general debe evitarse (ver “Posología y Modo de istración”; “Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). 5.El riesgo de miopatía durante el tratamiento con rosuvastatina puede aumentar en circunstancias que aumentan las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina (ver “Propiedades Farmacocinéticas”; “Poblaciones especiales”, Raza, Insuficiencia renal; “Precauciones generales”). 6.La terapia con rosuvastatina también debe ser transitoriamente discontinuada en cualquier paciente con un cuadro agudo, serio, indicativo de miopatía o con predisposición al desarrollo de insuficiencia renal debida a rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos, o convulsiones no controladas). Precauciones generales: antes de instituir la terapia con rosuvastatina, se debe intentar controlar la hipercolesterolemia con una dieta y ejercicios apropiados, reducción de peso en pacientes obesos y tratamiento de problemas médicos subyacentes (ver “Indicaciones”). La istración de 20 mg de rosuvastatina a pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) produjo un aumento de 3 veces en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en comparación con voluntarios sanos (ver “Miopatía/rabdomiólisis”; “Posología y Modo de istración”). Los estudios farmacocinéticos muestran una elevación de aproximadamente 2 veces en la exposición promedio en poblaciones asiáticas (o de origen filipino, chino, japonés, coreano, vietnamita o indo-asiático) en comparación con un grupo caucásico control. Estos aumentos se deben considerar al momento de decidir la dosis de rosuvastatina en pacientes asiáticos (ver “Propiedades Farmacodinámicas”; “Poblaciones especiales”, Raza; “Posología y Modo de istración”). Información para pacientes: se debe advertir a los pacientes que informen de inmediato el dolor, la sensibilidad y la debilidad muscular inexplicables, particularmente si están acompañados de malestar o fiebre. Cuando se toma rosuvastatina con un antiácido combinado de aluminio y magnesio, el antiácido debe tomarse al menos 2 horas después de la istración de rosuvastatina (ver “Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción”). Pruebas de laboratorio: en el programa de ensayos clínicos de rosuvastatina, se observaron proteinuria positiva con tira reactiva (dipstick) y hematuria microscópica entre los pacientes tratados con rosuvastatina, predominantemente en pacientes a los que se les istraron dosis superiores al rango de dosis recomendado (es decir, 80 mg). No obstante, este hallazgo fue más frecuente en pacientes que tomaban rosuvastatina 40 mg, cuando se comparó con dosis más bajas de rosuvastatina o de estatinas comparadoras, si bien fue generalmente transitorio y no se asoció con el empeoramiento de la función renal. Si bien se desconoce la significancia clínica de este hallazgo, se debe considerar una reducción de la dosis en pacientes tratados con terapia con rosuvastatina 40 mg que presenten proteinuria persistente inexplicable en el análisis de orina de rutina. Función endocrina: si bien los estudios clínicos han demostrado que la rosuvastatina sola no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni deteriora la reserva adrenal, se debe tener cuidado si se istra cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otro agente para reducir los niveles de colesterol concomitantemente con fármacos que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad sobre el SNC: las lesiones vasculares del SNC, caracterizadas por hemorragia perivascular, edema e infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, se han observado en perros tratados con varios otros de esta clase de fármacos. Un fármaco químicamente similar de esta clase produjo una degeneración del nervio óptico dependiente de la dosis (degeneración Walleriana de fibras retinogeniculadas) en perros, a una dosis que produjo niveles plasmáticos del fármaco aproximadamente 30 veces más que el nivel medio del fármaco en seres humanos tratados con la dosis más alta recomendada. El edema, la hemorragia, y la necrosis parcial en el intersticio del plexo coroideo se observó en una perra sacrificada moribunda en el día 24 con 90 mg/kg/día por sonda oral (exposiciones sistémicas de 100 veces la exposición humana a 40 mg/día sobre la base de comparaciones del ABC). Se observó opacidad corneal en perros tratados durante 52 semanas con 6 mg/kg/día por sonda oral (exposiciones sistémicas de 20 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a comparaciones del ABC). Se observaron cataratas en perros tratados durante 12 semanas por sonda oral con 30 mg/kg/día (exposiciones sistémicas de 60 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a comparaciones del ABC). Se observaron displasia retinal y pérdida retinal en perros tratados durante 4 semanas por sonda oral con 90 mg/kg/día (exposiciones sistémicas de 100 veces la exposición humana con 40 mg/día en base al ABC). Dosis < 30 mg/kg/día (exposición sistémica < 60 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a comparaciones del ABC) luego de tratamiento de hasta un año, no revelaron hallazgos en retina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de duración, realizado en ratas con niveles de dosis de 2, 20, 60 u 80 mg/kg/día por sonda oral, la incidencia de pólipos estromales uterinos aumentó significativamente en hembras con 80 mg/kg/día a una exposición sistémica de 20 veces la exposición humana con 40 mg/día en base al ABC. No se observó una mayor incidencia de pólipos con dosis menores. En un estudio de carcinogenicidad de 107 semanas de duración, realizado en ratones a los que se les istró 10, 60, 200 mg/kg/día por sonda oral, se observó una mayor incidencia de adenoma/carcinoma hepatocelular con 200 mg/kg/día a exposiciones sistémicas de 20 veces la exposición humana con 40 mg/día en base al ABC. No observó una mayor incidencia de tumores hepatocelulares con dosis menores. La rosuvastatina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en la prueba de Ames c on Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de linfoma de ratón y el ensayo de aberración cromosómica en células pulmonares del hámster chino. La rosuvastatina fue negativa en el ensayo del micronúcleo del ratón in vivo. En estudios de fertilidad en ratas con dosis por sonda oral de 5, 15, 50 mg/kg/día, los machos fueron tratados durante 9 semanas antes y durante todo el apareamiento y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento y durante el apareamiento hasta el día 7 de gestación. No se observó ningún evento adverso en la fertilidad con 50 mg/kg/día (exposiciones sistémicas de hasta 10 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a las comparaciones del ABC). En los testículos de perros tratados con rosuvastatina con 30 mg/kg/día durante un mes, se observaron células gigantes espermáticas. Las células gigantes espermáticas se observaron en monos después del tratamiento de 6 meses con 30 mg/kg/día además de la vacuolación del epitelio tubular seminífero. Las exposiciones en el perro fueron de 20 veces y en el mono de 10 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a las comparaciones del área de superficie corporal. Se han observado hallazgos similares con otras drogas en esta clase. Embarazo: Categoría X (ver “Contraindicaciones”) de uso durante el embarazo en EE.UU. (FDA-US Food and Drug inistration). La rosuvastatina puede causar daño fetal cuando se istra a una mujer embarazada. La rosuvastatina está contraindicada en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. La seguridad en mujeres embarazadas no se ha establecido. No hay estudios adecuados ni bien controlados de rosuvastatina en mujeres embarazadas. La rosuvastatina atraviesa la placenta y se encuentra en el tejido fetal y líquido amniótico en un 3% y 20%, respectivamente de la concentración plasmática materna, luego de una dosis única de 25 mg/kg por sonda oral en el día 16 de gestación en ratas. Se observó una mayor distribución en el tejido fetal (25% de la concentración plasmática materna) en conejas después de una dosis única por sonda oral de 1 mg/kg en el día 18 de gestación. Si este fármaco se istra a una mujer con potencial reproductivo, se le debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. En las ratas hembra, las dosis istradas de 5, 15, 50 mg/kg/día de rosuvastatina por sonda oral antes del apareamiento y continuando hasta el día 7 posterior al coito, produjeron un menor peso del cuerpo fetal (crías hembra) y una osificación tardía con la dosis alta (exposiciones sistémicas de 10 veces la exposición humana a 40 mg/día en base a las comparaciones del ABC). En ratas preñadas, las dosis istradas por sonda oral de 2, 10, 50 mg/kg/día desde el día 7 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), disminuyeron la supervivencia de crías ocurrida en grupos a los que se les istró 50 mg/kg/día, exposiciones sistémicas > 12 veces la exposición humana con 40 mg/día en base a comparaciones del área de superficie corporal. En conejas preñadas a las que se les istró por sonda oral dosis de 0,3; 1; 3 mg/kg/día desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia (destete), exposiciones equivalentes a la exposición humana con 40 mg/día en base a comparaciones del área de superficie corporal, se observó menor viabilidad fetal y mortalidad materna. La rosuvastatina no fue teratogénica en ratas con < 25 mg/kg/día o en conejos con < 3 mg/kg/día (exposiciones sistémicas equivalentes a la exposición humana con 40 mg/día en base al ABC o comparación del área de superficie corporal, respectivamente). Madres en período de lactancia: se desconoce si la rosuvastatina se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas lactantes han demostrado que la rosuvastatina se secreta en la leche materna a niveles 3 veces más altos que el obtenido en el plasma después de la istración por sonda oral. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias de la rosuvastatina en lactantes, se debe tomar la decisión si se discontinúa la lactancia o la istración de rosuvastatina, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no se han establecido. La experiencia de tratamiento con rosuvastatina en una población pediátrica es limitada a 8 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Ninguno de estos pacientes fue menor de 8 años de edad. Uso geriátrico: de los 10.275 pacientes en estudios clínicos con rosuvastatina, 3.159 (31%) tenían 65 años y más; y 698 (6,8%) tenían 75 años y más. La frecuencia total de eventos adversos y tipos de eventos adversos fueron similares en pacientes mayores y menores de 65 años (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”; Miopatía/ rabdomiólisis). La eficacia de rosuvastatina en la población geriátrica ( ≥ 65 años) fue comparable con la eficacia observada en la población no geriátrica. INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN Citocromo P450 3A4: los datos obtenidos in vitro e in vivo indican que el clearance de rosuvastatina no depende de la metabolización por el citocromo P450 3A4 en grado clínicamente significativo. Esto se ha confirmado en estudios con inhibidores conocidos del citocromo P450 3A4 (ketoconazol, eritromicina, itraconazol). Ketoconazol: la coistración de ketoconazol (200 mg dos veces por día durante 7 días) con rosuvastatina (80 mg) no produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. Eritromicina: la coistración de eritromicina (500 mg cuatro veces por día durante 7 días) con rosuvastatina (80 mg) disminuyó el ABC y la Cmáx de rosuvastatina en un 20% y 31%, respectivamente. Estas reducciones no se consideran clínicamente significativas. Itraconazol: itraconazol (200 mg una vez por día durante 5 días) produjo aumentos del 39% y 28% en el ABC de rosuvastatina después de dosis de 10 mg y 80 mg, respectivamente. Estos aumentos no se consideran clínicamente significativos. Fluconazol: la coistración de fluconazol (200 mg una vez al día por 11 días) con rosuvastatina 80 mg resultó en un 14% de aumento en el ABC de rosuvastatina. Este aumento no se considera clínicamente significativo

PROSPECTO Rosuvast Escala 100% Medidas: 160 x 160 mm Colores: Negro PANTONE

CHRISVAN creaciones gráficas

Página 4/4

Ciclosporina: cuando se coistró rosuvastatina 10 mg con ciclosporina en pacientes con trasplante cardíaco, la Cmáx media y el ABC media de rosuvastatina aumentaron 11 veces y 7 veces, respectivamente, en comparación con datos históricos de voluntarios sanos. Se considera que estos aumentos son clínicamente significativos y requieren especial consideración en la istración de rosuvastatina a pacientes que toman ciclosporina concomitante (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”; “Posología y Modo de istración”). Warfarina: la coistración de rosuvastatina a pacientes tratados con terapia de warfarina estable produjo aumentos clínicamente significativos en la Razón Internacional Normalizada (RIN) (> 4, basal 2-3). En los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y rosuvastatina concomitantemente, la RIN debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina y con la frecuencia suficiente durante el periodo inicial de terapia para asegurar que no se produzca ninguna alteración significativa de la RIN. Una vez que se ha documentado un tiempo de RIN estable, se puede controlar la RIN en los intervalos generalmente recomendados para los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de rosuvastatina se cambia, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con rosuvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en la RIN en pacientes que no toman anticoagulantes. Digoxina: la coistración de digoxina (0,5 mg) con rosuvastatina (40 mg) no produjo cambios en las concentraciones plasmáticas de digoxina. Gemfibrozil: la coistración de una dosis única de rosuvastatina a voluntarios sanos tratados con gemfibrozil (600 mg dos veces al día), produjo un aumento de 2,2 y 1,9 veces, en la Cmáx media y el ABC media de rosuvastatina, respectivamente (ver “Posología y Modo de istración”). Fenofibrato: la coistración de fenofibratos (67 mg tres veces por día) con rosuvastatina (10 mg) no produjo cambios significativos en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o fenofibrato. Antiácidos: la coistración de un antiácido (combinación de hidróxidos de aluminio y de magnesio) con rosuvastatina (40 mg) produjo una disminución en la concentración plasmática de rosuvastatina de aproximadamente 54%. Sin embargo, cuando se istró el antiácido dos horas después de la rosuvastatina, no hubo cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina (ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”). Anticonceptivos orales: la coistración de anticonceptivos orales (etinilestradiol y norgestrel) con rosuvastatina produjo un aumento en las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. REACCIONES ADVERSAS La rosuvastatina por lo general se tolera bien. Las reacciones adversas por lo general han sido leves y transitorias. En estudios clínicos de 10.275 pacientes, el 3,7% discontinuó la terapia debido a experiencias adversas atribuibles a la rosuvastatina. Los eventos adversos más frecuentes que se consideraron relacionados con la rosuvastatina fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náuseas. Experiencias clínicas adversas: las experiencias clínicas, sin considerar la evaluación de causalidad, informadas en ≥ 2% de pacientes en estudios clínicos de rosuvastatina con control de placebo se muestran en la Tabla 2; la discontinuación debido a eventos adversos en estos estudios de hasta 12 semanas de duración se produjo en el 3% de los pacientes tratados con rosuvastatina y en el 5% de los que recibieron placebo. Tabla 2: Eventos Adversos en Estudios con Control de Placebo Rosuvastatina n=744

Placebo n=382

Faringitis

9,0

7,6

Dolor de cabeza

5,5

5,0

Diarrea

3,4

2,9

Dispepsia

3,4

3,1

Náuseas

3,4

3,1

Mialgia

2,8

1,3

Astenia

2,7

2,6

Dolor de espalda

2,6

2,4

Síndrom e gripal

2,3

1,8

Infección del tracto urinario

2,3

1,6

Rinitis

2,2

2,1

Sinusitis

2,0

1,8

Evento Adverso

Además, se informaron los siguientes eventos adversos, sin considerar la evaluación de la causalidad, en ≥ 1% de 10.275 pacientes tratados con rosuvastatina en estudios clínicos. Los eventos escritos en cursiva se produjeron en ≥ 2% de estos pacientes. Generales: dolor abdominal, lesión accidental, dolor torácico, infección, dolor, dolor pélvico y dolor de cuello. Sistema cardiovascular: hipertensión, angina de pecho, vasodilatación y palpitación. Sistema digestivo: constipación, gastroenteritis, vómitos, flatulencias, absceso periodontal y gastritis. Sistema endocrino: diabetes mellitus. Sistema hemático y linfático: anemia y equimosis. Trastornos metabólicos y nutricionales: edema periférico. Sistema musculoesquelético: artritis, artralgia y fractura patológica. Sistema nervioso: mareos, insomnio, hipertonía, parestesia, depresión, ansiedad, vértigo y neuralgia. Sistema respiratorio: bronquitis, aumento de la tos, disnea, neumonía y asma. Piel y apéndices: “rash” y prurito. Anormalidades de laboratorio: en el programa de ensayo clínico de rosuvastatina se observaron proteinuria positiva con tira reactiva (dipstick) y hematuria microscópica entre los pacientes tratados con rosuvastatina, predominantemente en pacientes a los que se les istró más cantidad del rango de dosis recomendado (es decir 80 mg). No obstante, este hallazgo fue más frecuente en pacientes que tomaban rosuvastatina 40 mg, cuando se comparó con dosis más bajas de rosuvastatina o de estatinas comparadoras, si bien fue generalmente transitorio y no se asoció con empeoramiento de la función renal. (Ver “Advertencias y Precauciones Especiales de Uso”, Pruebas de laboratorio) Otros valores anormales de laboratorio que fueron informados: elevación de creatina fosfoquinasa, transaminasas, glucemia, glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina, y anormalidades de la función tiroidea. Otros eventos adversos informados con frecuencia menor al 1% en el programa de estudios clínicos de rosuvastatina, sin considerar la evaluación de la causalidad, incluyeron arritmia, hepatitis, reacciones de hipersensibilidad (es decir, edema facial, trombocitopenia, leucopenia, “rash” vesiculobulloso, urticaria, y angioedema), insuficiencia renal, síncope, miastenia, miositis, pancreatitis, reacción de fotosensibilidad, miopatía y rabdomiólisis. Experiencia poscomercialización: Además de los eventos informados anteriormente, al igual que con otros fármacos de esta clase, el siguiente evento se ha informado durante la experiencia poscomercialización con ROSUVAST, sin considerar la evaluación de causalidad: casos muy poco frecuentes de ictericia. SOBREDOSIS No existe un tratamiento específico ante la eventualidad de una sobredosis. En el caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben instituir medidas de soporte si se requieren. La hemodiálisis no aumenta de manera significativa el clearance de rosuvastatina. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde: (011) 4300-2115; Hospital Dr. Alejandro Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 28 Comprimidos Recubiertos. Conservar al abrigo del calor (no mayor de 30°C). No retirar de su envase original hasta el momento de ingerir. AL IGUAL QUE TODO MEDICAMENTO, ROSUVAST DEBE SER MANTENIDO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud y Ambiente. Certificado Nro. 51.203. Prospecto Aprobado por la ANMAT Disp. Nro. 4.557/05. Bajo licencia de AstraZeneca S.A. Elaborado en Estados Unidos. Importado y Acondicionado en Argentina.

(011)

peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se istró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2). Embarazo Embarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá istrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se istre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les istraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2. Lactancia GADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coistrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría GADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP® Insuficiencia Renal Se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción Hepática El empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ESTUDIOS CLINICOS Tratamiento Concomitante con Estatinas Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coistrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/libre de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas. Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coistrada con Ácido fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina istrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coistración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%) para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. Hipertrigliceridemia En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tratados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL . Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSAS Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en Monoterapia La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados) La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y controlados. Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac. fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coistrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego y Controlados [Cantidad (%)] Evento Adverso

Trastornos Gastrointestinales Constipación Diarrea Dispepsia Náuseas Trastornos Generales y en el Sitio de istración Fatiga Dolor

Ac. fenofíbrico (N=490)

16 19 18 21

(3,3) (3,9) (3,7) (4,3)

10 (2,0) 17 (3,5)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

11 16 13 18

(2,2) (3,2) (2,6) (3,7)

13 (2,6) 9 (1,8)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

16 15 13 17

(3,3) (3,1) (2,7) (3,5)

13 (2,7) 16 (3,3)

Estatina en Dosis Moderada (N=491)

13 24 17 22

(2,6) (4,9) (3,5) (4,5)

13 (2,6) 8 (1,6)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489)

15 18 23 27

(3,1) (3,7) (4,7) (5,5)

16 (3,3) 7 (1,4)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

6 17 6 10

(2,4) (6,9) (2,4) (4,1)

5 (2,0) 8 (3,3)

Evento Adverso

Infecciones Nasofaringitis Sinusitis Infecciones respiratorias altas Examenes Complementarios ALT elevada Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia Dorsalgia Espasmos musculares Mialgia Dolor en extremidad Trastornos del Sistema Nervioso Mareos Cefalea

Ac. fenofíbrico (N=490)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

17 (3,5) 16 (3,3) 26 (5,3)

29 (5,9) 4 (0,8) 13 (2,6)

23 (4,7) 14 (2,9) 18 (3,7)

6 (1,2)

2 (0,4)

Estatina en Dosis Moderada (N=491) 16 (3,3) 8 (1,6) 23 (4,7)

15 (3,1)

2 (0,4)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489) 21 (4,3) 17 (3,5) 23 (4,7)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

9 (3,7) 4 (1,6) 7 (2,9)

12 (2,5)

4 (1,6)

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. SOBREDOSIFICACION No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

®

GADOLIP 45 y 135 ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg Cápsulas de liberación prolongada

Venta bajo receta Industria Argentina

Composición: Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. 19 31 8 16 22

(3,9) (6,3) (1,6) (3,3) (4,5)

22 31 18 24 24

(4,5) (6,3) (3,7) (4,9) (4,9)

21 30 12 17 14

(4,3) (6,1) (2,4) (3,5) (2,9)

21 32 24 23 21

(4,3) (6,5) (4,9) (4,7) (4,3)

17 20 15 15 13

(3,5) (4,1) (3,1) (3,1) (2,7)

12 8 6 15 9

(4,9) (3,3) (2,4) (6,1) (3,7)

Alternativamente otros centros de intoxicación. Presentaciones: Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

20 (4,1) 62 (12,7)

8 (1,6) 64 (13,0)

19 (3,9) 64 (13,1)

11 (2,2) 82 (16,7)

16 (3,3) 58 (11,9)

2 (0,8) 32 (13,1)

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS” “MANTENER NIÑOS

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg. Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg. Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas) Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamente con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un período de hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no mencionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria. Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético. Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares: hipertensión. Fenofibrato El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con Mayor Frecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo. SISTEMA ORGANICO Evento Adverso ORGANISMO EN GENERAL Dolor Abdominal Dorsalgia Cefalea DIGESTIVO Náuseas Constipación EXAMENES COMPLEMENTARIOS Pruebas Hepáticas Anormales AST elevada ALT elevada Creatina-cinasa elevada RESPIRATORIO Trastorno respiratorio Rinitis * Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

Fenofibrato * (N=439)

Placebo (N=365)

4,6 % 3,4 % 3,2 %

4,4 % 2,5 % 2,7 %

2,3 % 2,1 %

1,9 % 1,4 %

7,5 % 3,4 % 3,0 % 3,0 %

1,4 % 0,5 % 1,6 % 1,4 %

6,2 % 2,3 %

5,5 % 1,1 %

Gador Al Cuidado de la Vida Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: [email protected]

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s. ACCION TERAPEÚTICA GADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONES Tratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad sintomática de las arterias carótidas) • Diabetes • Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20% Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de CLDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el Tratamiento El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada para istración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Gador GADOR S.A. Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000. Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572 Fecha de última revisión: 05/10 G00117700-00

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 1/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. FARMACOLOGIA CLINICA La fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la istración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética GADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la istración de una cápsula de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la istración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la istración de una dosis única de GADOLIP® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se istra una única dosis de 135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la istración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la istración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción Después de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la istración de GADOLIP® una vez al día. Poblaciones Especiales Geriatría En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). Pediatría GADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres Raza No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia Renal Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la istración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia Hepática No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coistrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coistración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coistrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con la istración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Fármaco Coistrado

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Coistrado AUC Cmax No se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coistre con los siguientes fármacos: Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2% durante 10 Días una vez al día durante 10 Días 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato Atorvastatina ↓ 4% ↓ 2% durante 10 días una vez al día durante 10 días 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina ↓ 2% ↓ 1% en dosis única Fluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10% en dosis única Simvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11% durante 7 días al día durante 7 días 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato Ezetimibe ↑ 3% 0% durante 10 días una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1% única una vez al día durante 10 días 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres Metformina ↓ 6% ↓ 9% al día durante 10 días veces al día durante 10 días Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% vez al día durante 14 días al día durante 5 días Agentes gastrointestinales 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una Omeprazol ↑ 17% ↑ 6% al día durante 5 días única dosis en ayunas Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2% al día durante 5 días única dosis con alimentos 1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato Tabla 2. Efectos de la Coistración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica a otros Fármacos Régimen Posológico de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Régimen Posológico del Fármaco Coistrado

Variaciones en la Exposición al Fármaco Coistrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coistren con Ácido fenofíbrico Agentes hipolipemiantes 135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 1 160 mg de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 26% 160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 39% 160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5Suna única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% 160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% Inhibidores activos de la HMG-CoA ↓ 12% Inhibidores Totales de la HMG-CoA ↓ 8%

↑ 20% 0% ↑ 13% ↑ 29% ↑ 36% ↑ 55% ↑ 16% ↓ 11% ↓ 17% ↓ 1% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días 54 mg1 de fenofibrato tres veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 14 días

Ezetimibe,10 mg una vez al día durante 10 días Glimepirida, 1 mg en dosis única Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días

Ezetimibe total Ezetimibe libre Glucurónido de Ezetimibe

↑ 43% ↑ 3% ↑ 49%

↑ 33% ↑ 11% ↑ 34%

Glimepirida

↑ 35%

↑ 18%

Metformina

↑ 3%

↑ 6%

Rosiglitazona

↑ 6%

↑ 1%

1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coistrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coistrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estatina, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó la coistración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedan los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa La dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta La dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal El tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). CONTRAINDICACIONES GADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. • pacientes con colecistopatía preexistente. • mujeres en período de lactancia. • pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). • Cuando GADOLIP® se coistre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Músculo Esquelético La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coistran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciegos y controlados en los que se istró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática El Ácido fenofíbrico istrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coistrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico istrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico istradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis GADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes Se deberá tener precaución cuando se istre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria No se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluído el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Anticoagulantes Orales Se deberá tener precaución cuando se istren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos Biliares Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se istren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato istrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, istrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la istración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 2/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. FARMACOLOGIA CLINICA La fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la istración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética GADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la istración de una cápsula de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la istración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la istración de una dosis única de GADOLIP® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se istra una única dosis de 135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la istración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la istración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción Después de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la istración de GADOLIP® una vez al día. Poblaciones Especiales Geriatría En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). Pediatría GADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres Raza No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia Renal Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la istración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia Hepática No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coistrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coistración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coistrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con la istración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Fármaco Coistrado

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Coistrado AUC Cmax No se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coistre con los siguientes fármacos: Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2% durante 10 Días una vez al día durante 10 Días 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato Atorvastatina ↓ 4% ↓ 2% durante 10 días una vez al día durante 10 días 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina ↓ 2% ↓ 1% en dosis única Fluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10% en dosis única Simvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11% durante 7 días al día durante 7 días 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato Ezetimibe ↑ 3% 0% durante 10 días una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1% única una vez al día durante 10 días 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres Metformina ↓ 6% ↓ 9% al día durante 10 días veces al día durante 10 días Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% vez al día durante 14 días al día durante 5 días Agentes gastrointestinales 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una Omeprazol ↑ 17% ↑ 6% al día durante 5 días única dosis en ayunas Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2% al día durante 5 días única dosis con alimentos 1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato Tabla 2. Efectos de la Coistración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica a otros Fármacos Régimen Posológico de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Régimen Posológico del Fármaco Coistrado

Variaciones en la Exposición al Fármaco Coistrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coistren con Ácido fenofíbrico Agentes hipolipemiantes 135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 1 160 mg de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 26% 160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 39% 160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5Suna única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% 160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% Inhibidores activos de la HMG-CoA ↓ 12% Inhibidores Totales de la HMG-CoA ↓ 8%

↑ 20% 0% ↑ 13% ↑ 29% ↑ 36% ↑ 55% ↑ 16% ↓ 11% ↓ 17% ↓ 1% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días 54 mg1 de fenofibrato tres veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 14 días

Ezetimibe,10 mg una vez al día durante 10 días Glimepirida, 1 mg en dosis única Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días

Ezetimibe total Ezetimibe libre Glucurónido de Ezetimibe

↑ 43% ↑ 3% ↑ 49%

↑ 33% ↑ 11% ↑ 34%

Glimepirida

↑ 35%

↑ 18%

Metformina

↑ 3%

↑ 6%

Rosiglitazona

↑ 6%

↑ 1%

1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coistrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coistrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estatina, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó la coistración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedan los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa La dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta La dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal El tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). CONTRAINDICACIONES GADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. • pacientes con colecistopatía preexistente. • mujeres en período de lactancia. • pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). • Cuando GADOLIP® se coistre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Músculo Esquelético La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coistran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciegos y controlados en los que se istró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática El Ácido fenofíbrico istrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coistrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico istrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico istradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis GADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes Se deberá tener precaución cuando se istre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria No se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluído el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Anticoagulantes Orales Se deberá tener precaución cuando se istren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos Biliares Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se istren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato istrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, istrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la istración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 2/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. FARMACOLOGIA CLINICA La fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la istración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética GADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la istración de una cápsula de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la istración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la istración de una dosis única de GADOLIP® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se istra una única dosis de 135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la istración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la istración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción Después de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la istración de GADOLIP® una vez al día. Poblaciones Especiales Geriatría En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). Pediatría GADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres Raza No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia Renal Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la istración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia Hepática No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coistrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coistración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coistrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con la istración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Fármaco Coistrado

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Coistrado AUC Cmax No se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coistre con los siguientes fármacos: Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2% durante 10 Días una vez al día durante 10 Días 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato Atorvastatina ↓ 4% ↓ 2% durante 10 días una vez al día durante 10 días 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina ↓ 2% ↓ 1% en dosis única Fluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10% en dosis única Simvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11% durante 7 días al día durante 7 días 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato Ezetimibe ↑ 3% 0% durante 10 días una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1% única una vez al día durante 10 días 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres Metformina ↓ 6% ↓ 9% al día durante 10 días veces al día durante 10 días Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% vez al día durante 14 días al día durante 5 días Agentes gastrointestinales 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una Omeprazol ↑ 17% ↑ 6% al día durante 5 días única dosis en ayunas Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2% al día durante 5 días única dosis con alimentos 1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato Tabla 2. Efectos de la Coistración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica a otros Fármacos Régimen Posológico de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Régimen Posológico del Fármaco Coistrado

Variaciones en la Exposición al Fármaco Coistrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coistren con Ácido fenofíbrico Agentes hipolipemiantes 135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 1 160 mg de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 26% 160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 39% 160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5Suna única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% 160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% Inhibidores activos de la HMG-CoA ↓ 12% Inhibidores Totales de la HMG-CoA ↓ 8%

↑ 20% 0% ↑ 13% ↑ 29% ↑ 36% ↑ 55% ↑ 16% ↓ 11% ↓ 17% ↓ 1% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días 54 mg1 de fenofibrato tres veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 14 días

Ezetimibe,10 mg una vez al día durante 10 días Glimepirida, 1 mg en dosis única Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días

Ezetimibe total Ezetimibe libre Glucurónido de Ezetimibe

↑ 43% ↑ 3% ↑ 49%

↑ 33% ↑ 11% ↑ 34%

Glimepirida

↑ 35%

↑ 18%

Metformina

↑ 3%

↑ 6%

Rosiglitazona

↑ 6%

↑ 1%

1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coistrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coistrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estatina, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó la coistración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedan los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa La dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta La dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal El tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). CONTRAINDICACIONES GADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. • pacientes con colecistopatía preexistente. • mujeres en período de lactancia. • pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). • Cuando GADOLIP® se coistre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Músculo Esquelético La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coistran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciegos y controlados en los que se istró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática El Ácido fenofíbrico istrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coistrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico istrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico istradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis GADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes Se deberá tener precaución cuando se istre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria No se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluído el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Anticoagulantes Orales Se deberá tener precaución cuando se istren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos Biliares Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se istren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato istrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, istrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la istración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 2/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. FARMACOLOGIA CLINICA La fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la istración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética GADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la istración de una cápsula de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la istración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la istración de una dosis única de GADOLIP® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se istra una única dosis de 135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la istración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la istración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción Después de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la istración de GADOLIP® una vez al día. Poblaciones Especiales Geriatría En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). Pediatría GADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres Raza No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia Renal Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la istración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia Hepática No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coistrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coistración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coistrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con la istración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Fármaco Coistrado

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Coistrado AUC Cmax No se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coistre con los siguientes fármacos: Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2% durante 10 Días una vez al día durante 10 Días 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato Atorvastatina ↓ 4% ↓ 2% durante 10 días una vez al día durante 10 días 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina ↓ 2% ↓ 1% en dosis única Fluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10% en dosis única Simvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11% durante 7 días al día durante 7 días 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato Ezetimibe ↑ 3% 0% durante 10 días una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1% única una vez al día durante 10 días 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres Metformina ↓ 6% ↓ 9% al día durante 10 días veces al día durante 10 días Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% vez al día durante 14 días al día durante 5 días Agentes gastrointestinales 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una Omeprazol ↑ 17% ↑ 6% al día durante 5 días única dosis en ayunas Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2% al día durante 5 días única dosis con alimentos 1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato Tabla 2. Efectos de la Coistración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica a otros Fármacos Régimen Posológico de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Régimen Posológico del Fármaco Coistrado

Variaciones en la Exposición al Fármaco Coistrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coistren con Ácido fenofíbrico Agentes hipolipemiantes 135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 1 160 mg de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 26% 160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 39% 160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5Suna única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% 160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% Inhibidores activos de la HMG-CoA ↓ 12% Inhibidores Totales de la HMG-CoA ↓ 8%

↑ 20% 0% ↑ 13% ↑ 29% ↑ 36% ↑ 55% ↑ 16% ↓ 11% ↓ 17% ↓ 1% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días 54 mg1 de fenofibrato tres veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 14 días

Ezetimibe,10 mg una vez al día durante 10 días Glimepirida, 1 mg en dosis única Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días

Ezetimibe total Ezetimibe libre Glucurónido de Ezetimibe

↑ 43% ↑ 3% ↑ 49%

↑ 33% ↑ 11% ↑ 34%

Glimepirida

↑ 35%

↑ 18%

Metformina

↑ 3%

↑ 6%

Rosiglitazona

↑ 6%

↑ 1%

1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coistrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coistrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estatina, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó la coistración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedan los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa La dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta La dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal El tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). CONTRAINDICACIONES GADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. • pacientes con colecistopatía preexistente. • mujeres en período de lactancia. • pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). • Cuando GADOLIP® se coistre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Músculo Esquelético La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coistran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciegos y controlados en los que se istró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática El Ácido fenofíbrico istrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coistrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico istrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico istradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis GADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes Se deberá tener precaución cuando se istre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria No se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluído el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Anticoagulantes Orales Se deberá tener precaución cuando se istren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos Biliares Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se istren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato istrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, istrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la istración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 2/2

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. FARMACOLOGIA CLINICA La fracción activa de GADOLIP® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la istración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa). A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética GADOLIP® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de GADOLIP®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la istración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la istración de una cápsula de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP® son equivalentes a las alcanzadas después de la istración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la istración de una dosis única de GADOLIP® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se istra una única dosis de 135 mg de GADOLIP® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución Tras la istración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la istración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción Después de la absorción, GADOLIP® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la istración de GADOLIP® una vez al día. Poblaciones Especiales Geriatría En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). Pediatría GADOLIP® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres Raza No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP®. Insuficiencia Renal Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la istración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Insuficiencia Hepática No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coistrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coistración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. Tabla 1. Efectos de los Fármacos Coistrados sobre la Exposición Sistémica al Ácido fenofíbrico con la istración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Fármaco Coistrado

Régimen Posológico Régimen Posológico Variaciones en la del Fármaco de Ácido fenofíbrico Exp. al Ácido fenofíbrico o Fenofibrato Coistrado AUC Cmax No se necesita ajustar la dosis de Ácido fenofíbrico cuando se lo coistre con los siguientes fármacos: Agentes hipolipemiantes Rosuvastatina 40 mg una vez al día 135 mg de Ac. Fenofíbrico ↓ 2% ↓ 2% durante 10 Días una vez al día durante 10 Días 20 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato Atorvastatina ↓ 4% ↓ 2% durante 10 días una vez al día durante 10 días 40 mg en dosis única 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina ↓ 2% ↓ 1% en dosis única Fluvastatina 40 mg en dosis única 160 mg1 de fenofibrato ↓ 2% ↓ 10% en dosis única Simvastatina 80 mg una vez al día 160 mg1 de fenofibrato una vez ↓ 5% ↓ 11% durante 7 días al día durante 7 días 10 mg una vez al día 145 mg1 de fenofibrato Ezetimibe ↑ 3% 0% durante 10 días una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos Glimepirida 1 mg en dosis 145 mg1 de fenofibrato ↑ 1% ↓ 1% única una vez al día durante 10 días 850 mg tres veces 54 mg1 de fenofibrato tres Metformina ↓ 6% ↓ 9% al día durante 10 días veces al día durante 10 días Rosiglitazona 8 mg una vez 145 mg1 de fenofibrato una ↑ 10 % ↑ 3% vez al día durante 14 días al día durante 5 días Agentes gastrointestinales 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una Omeprazol ↑ 17% ↑ 6% al día durante 5 días única dosis en ayunas Omeprazol 40 mg una vez 135 mg de Ac. Fenofíbrico en una ↑ 4% ↓ 2% al día durante 5 días única dosis con alimentos 1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato Tabla 2. Efectos de la Coistración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato sobre la Exposición Sistémica a otros Fármacos Régimen Posológico de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato

Régimen Posológico del Fármaco Coistrado

Variaciones en la Exposición al Fármaco Coistrado Analito AUC Cmax

No se necesita ajustar la dosis de estos agentes cuando se coistren con Ácido fenofíbrico Agentes hipolipemiantes 135 mg de Ac. Fenofíbrico una Rosuvastatina, 40 mg una Rosuvastatina ↑ 6% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 1 160 mg de fenofibrato una Atorvastatina, 20 mg una Atorvastatina ↓ 17% vez al día durante 10 días vez al día durante 10 días 3 x 67 mg2 de fenofibrato Pravastatina, 40 mg en una Pravastatina ↑ 13% en una única dosis única dosis 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 26% 160 mg1 de fenofibrato una Pravastatina, 40 mg una vez Pravastatina ↑ 28% vez al día durante 10 días al día durante 10 días 3a-hidroxi-isómero de pravastatina ↑ 39% 160 mg1 de fenofibrato en Fluvastatina, 40 mg en una (+)-3R, 5Suna única dosis única dosis Fluvastatina ↑ 15% 160 mg1 de fenofibrato una Simvastatina, 80 mg una vez Ácido de Simvastatina ↓ 36% vez al día durante 7 días al día durante 7 días Simvastatina ↓ 11% Inhibidores activos de la HMG-CoA ↓ 12% Inhibidores Totales de la HMG-CoA ↓ 8%

↑ 20% 0% ↑ 13% ↑ 29% ↑ 36% ↑ 55% ↑ 16% ↓ 11% ↓ 17% ↓ 1% ↓ 10%

145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días Agentes antidiabéticos 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 10 días 54 mg1 de fenofibrato tres veces al día durante 10 días 145 mg1 de fenofibrato una vez al día durante 14 días

Ezetimibe,10 mg una vez al día durante 10 días Glimepirida, 1 mg en dosis única Metformina, 850 mg tres veces al día durante 10 días Rosiglitazona, 8 mg una vez al día durante 5 días

Ezetimibe total Ezetimibe libre Glucurónido de Ezetimibe

↑ 43% ↑ 3% ↑ 49%

↑ 33% ↑ 11% ↑ 34%

Glimepirida

↑ 35%

↑ 18%

Metformina

↑ 3%

↑ 6%

Rosiglitazona

↑ 6%

↑ 1%

1 Comprimido oral de fenofibrato 2 Cápsula micronizada oral de fenofibrato POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP® como monoterapia o coistrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Terapéutica Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® 135 mg puede coistrarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Para una mayor conveniencia, la dosis diaria de GADOLIP® podrá tomarse al mismo tiempo que una estatina, según las recomendaciones posológicas de cada medicación. En los estudios clínicos publicados, no se evaluó la coistración con la dosis máxima de una estatina y deberá evitarse a menos que los beneficios esperados excedan los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa La dosis inicial recomendada de GADOLIP® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta La dosis de GADOLIP® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal El tratamiento con GADOLIP® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase PRECAUCIONES / EMPLEO EN GERIATRIA). CONTRAINDICACIONES GADOLIP® está contraindicado en: • pacientes con insuficiencia renal severa, incluídos pacientes que reciben diálisis. • pacientes con enfermedad hepática activa, incluídos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. • pacientes con colecistopatía preexistente. • mujeres en período de lactancia. • pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). • Cuando GADOLIP® se coistre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Músculo Esquelético La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coistran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciegos y controlados en los que se istró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en

monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática El Ácido fenofíbrico istrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coistrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico istrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST > a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg – 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico istradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis GADOLIP®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes Se deberá tener precaución cuando se istre GADOLIP® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluído el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluídos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria No se ha establecido el efecto de GADOLIP® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP®. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de

casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p=<0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluídos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluído el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluídos del estudio de prevención primaria debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p<0,01). INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Anticoagulantes Orales Se deberá tener precaución cuando se istren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP® (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Secuestradores de Ácidos Biliares Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se istren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluído GADOLIP®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ac. Fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato istrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, istrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la istración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Dso.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 2/2

peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se istró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2). Embarazo Embarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá istrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se istre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les istraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2. Lactancia GADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coistrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría GADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP® Insuficiencia Renal Se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción Hepática El empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ESTUDIOS CLINICOS Tratamiento Concomitante con Estatinas Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coistrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/libre de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas. Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coistrada con Ácido fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina istrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coistración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%) para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. Hipertrigliceridemia En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tratados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL . Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSAS Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en Monoterapia La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados) La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y controlados. Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac. fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coistrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego y Controlados [Cantidad (%)] Evento Adverso

Trastornos Gastrointestinales Constipación Diarrea Dispepsia Náuseas Trastornos Generales y en el Sitio de istración Fatiga Dolor

Ac. fenofíbrico (N=490)

16 19 18 21

(3,3) (3,9) (3,7) (4,3)

10 (2,0) 17 (3,5)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

11 16 13 18

(2,2) (3,2) (2,6) (3,7)

13 (2,6) 9 (1,8)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

16 15 13 17

(3,3) (3,1) (2,7) (3,5)

13 (2,7) 16 (3,3)

Estatina en Dosis Moderada (N=491)

13 24 17 22

(2,6) (4,9) (3,5) (4,5)

13 (2,6) 8 (1,6)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489)

15 18 23 27

(3,1) (3,7) (4,7) (5,5)

16 (3,3) 7 (1,4)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

6 17 6 10

(2,4) (6,9) (2,4) (4,1)

5 (2,0) 8 (3,3)

Evento Adverso

Infecciones Nasofaringitis Sinusitis Infecciones respiratorias altas Examenes Complementarios ALT elevada Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia Dorsalgia Espasmos musculares Mialgia Dolor en extremidad Trastornos del Sistema Nervioso Mareos Cefalea

Ac. fenofíbrico (N=490)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

17 (3,5) 16 (3,3) 26 (5,3)

29 (5,9) 4 (0,8) 13 (2,6)

23 (4,7) 14 (2,9) 18 (3,7)

6 (1,2)

2 (0,4)

Estatina en Dosis Moderada (N=491) 16 (3,3) 8 (1,6) 23 (4,7)

15 (3,1)

2 (0,4)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489) 21 (4,3) 17 (3,5) 23 (4,7)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

9 (3,7) 4 (1,6) 7 (2,9)

12 (2,5)

4 (1,6)

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. SOBREDOSIFICACION No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

®

GADOLIP 45 y 135 ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg Cápsulas de liberación prolongada

Venta bajo receta Industria Argentina

Composición: Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. 19 31 8 16 22

(3,9) (6,3) (1,6) (3,3) (4,5)

22 31 18 24 24

(4,5) (6,3) (3,7) (4,9) (4,9)

21 30 12 17 14

(4,3) (6,1) (2,4) (3,5) (2,9)

21 32 24 23 21

(4,3) (6,5) (4,9) (4,7) (4,3)

17 20 15 15 13

(3,5) (4,1) (3,1) (3,1) (2,7)

12 8 6 15 9

(4,9) (3,3) (2,4) (6,1) (3,7)

Alternativamente otros centros de intoxicación. Presentaciones: Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

20 (4,1) 62 (12,7)

8 (1,6) 64 (13,0)

19 (3,9) 64 (13,1)

11 (2,2) 82 (16,7)

16 (3,3) 58 (11,9)

2 (0,8) 32 (13,1)

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS” “MANTENER NIÑOS

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg. Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg. Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas) Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamente con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un período de hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no mencionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria. Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético. Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares: hipertensión. Fenofibrato El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con Mayor Frecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo. SISTEMA ORGANICO Evento Adverso ORGANISMO EN GENERAL Dolor Abdominal Dorsalgia Cefalea DIGESTIVO Náuseas Constipación EXAMENES COMPLEMENTARIOS Pruebas Hepáticas Anormales AST elevada ALT elevada Creatina-cinasa elevada RESPIRATORIO Trastorno respiratorio Rinitis * Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

Fenofibrato * (N=439)

Placebo (N=365)

4,6 % 3,4 % 3,2 %

4,4 % 2,5 % 2,7 %

2,3 % 2,1 %

1,9 % 1,4 %

7,5 % 3,4 % 3,0 % 3,0 %

1,4 % 0,5 % 1,6 % 1,4 %

6,2 % 2,3 %

5,5 % 1,1 %

Gador Al Cuidado de la Vida Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: [email protected]

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s. ACCION TERAPEÚTICA GADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONES Tratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad sintomática de las arterias carótidas) • Diabetes • Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20% Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de CLDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el Tratamiento El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada para istración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Gador GADOR S.A. Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000. Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572 Fecha de última revisión: 05/10 G00117700-00

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 1/2

peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se istró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2). Embarazo Embarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá istrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se istre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les istraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2. Lactancia GADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coistrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría GADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP® Insuficiencia Renal Se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción Hepática El empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ESTUDIOS CLINICOS Tratamiento Concomitante con Estatinas Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coistrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/libre de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas. Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coistrada con Ácido fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina istrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coistración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%) para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. Hipertrigliceridemia En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tratados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL . Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSAS Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en Monoterapia La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados) La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y controlados. Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac. fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coistrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego y Controlados [Cantidad (%)] Evento Adverso

Trastornos Gastrointestinales Constipación Diarrea Dispepsia Náuseas Trastornos Generales y en el Sitio de istración Fatiga Dolor

Ac. fenofíbrico (N=490)

16 19 18 21

(3,3) (3,9) (3,7) (4,3)

10 (2,0) 17 (3,5)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

11 16 13 18

(2,2) (3,2) (2,6) (3,7)

13 (2,6) 9 (1,8)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

16 15 13 17

(3,3) (3,1) (2,7) (3,5)

13 (2,7) 16 (3,3)

Estatina en Dosis Moderada (N=491)

13 24 17 22

(2,6) (4,9) (3,5) (4,5)

13 (2,6) 8 (1,6)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489)

15 18 23 27

(3,1) (3,7) (4,7) (5,5)

16 (3,3) 7 (1,4)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

6 17 6 10

(2,4) (6,9) (2,4) (4,1)

5 (2,0) 8 (3,3)

Evento Adverso

Infecciones Nasofaringitis Sinusitis Infecciones respiratorias altas Examenes Complementarios ALT elevada Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia Dorsalgia Espasmos musculares Mialgia Dolor en extremidad Trastornos del Sistema Nervioso Mareos Cefalea

Ac. fenofíbrico (N=490)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

17 (3,5) 16 (3,3) 26 (5,3)

29 (5,9) 4 (0,8) 13 (2,6)

23 (4,7) 14 (2,9) 18 (3,7)

6 (1,2)

2 (0,4)

Estatina en Dosis Moderada (N=491) 16 (3,3) 8 (1,6) 23 (4,7)

15 (3,1)

2 (0,4)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489) 21 (4,3) 17 (3,5) 23 (4,7)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

9 (3,7) 4 (1,6) 7 (2,9)

12 (2,5)

4 (1,6)

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. SOBREDOSIFICACION No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

®

GADOLIP 45 y 135 ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg Cápsulas de liberación prolongada

Venta bajo receta Industria Argentina

Composición: Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. 19 31 8 16 22

(3,9) (6,3) (1,6) (3,3) (4,5)

22 31 18 24 24

(4,5) (6,3) (3,7) (4,9) (4,9)

21 30 12 17 14

(4,3) (6,1) (2,4) (3,5) (2,9)

21 32 24 23 21

(4,3) (6,5) (4,9) (4,7) (4,3)

17 20 15 15 13

(3,5) (4,1) (3,1) (3,1) (2,7)

12 8 6 15 9

(4,9) (3,3) (2,4) (6,1) (3,7)

Alternativamente otros centros de intoxicación. Presentaciones: Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

20 (4,1) 62 (12,7)

8 (1,6) 64 (13,0)

19 (3,9) 64 (13,1)

11 (2,2) 82 (16,7)

16 (3,3) 58 (11,9)

2 (0,8) 32 (13,1)

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS” “MANTENER NIÑOS

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg. Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg. Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas) Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamente con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un período de hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no mencionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria. Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético. Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares: hipertensión. Fenofibrato El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con Mayor Frecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo. SISTEMA ORGANICO Evento Adverso ORGANISMO EN GENERAL Dolor Abdominal Dorsalgia Cefalea DIGESTIVO Náuseas Constipación EXAMENES COMPLEMENTARIOS Pruebas Hepáticas Anormales AST elevada ALT elevada Creatina-cinasa elevada RESPIRATORIO Trastorno respiratorio Rinitis * Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

Fenofibrato * (N=439)

Placebo (N=365)

4,6 % 3,4 % 3,2 %

4,4 % 2,5 % 2,7 %

2,3 % 2,1 %

1,9 % 1,4 %

7,5 % 3,4 % 3,0 % 3,0 %

1,4 % 0,5 % 1,6 % 1,4 %

6,2 % 2,3 %

5,5 % 1,1 %

Gador Al Cuidado de la Vida Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: [email protected]

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s. ACCION TERAPEÚTICA GADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONES Tratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad sintomática de las arterias carótidas) • Diabetes • Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20% Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de CLDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el Tratamiento El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada para istración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Gador GADOR S.A. Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000. Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572 Fecha de última revisión: 05/10 G00117700-00

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 1/2

peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se istró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2). Embarazo Embarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá istrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se istre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les istraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2. Lactancia GADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coistrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría GADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP® Insuficiencia Renal Se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción Hepática El empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ESTUDIOS CLINICOS Tratamiento Concomitante con Estatinas Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coistrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/libre de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas. Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coistrada con Ácido fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina istrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coistración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%) para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. Hipertrigliceridemia En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tratados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL . Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSAS Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en Monoterapia La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados) La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y controlados. Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac. fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coistrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego y Controlados [Cantidad (%)] Evento Adverso

Trastornos Gastrointestinales Constipación Diarrea Dispepsia Náuseas Trastornos Generales y en el Sitio de istración Fatiga Dolor

Ac. fenofíbrico (N=490)

16 19 18 21

(3,3) (3,9) (3,7) (4,3)

10 (2,0) 17 (3,5)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

11 16 13 18

(2,2) (3,2) (2,6) (3,7)

13 (2,6) 9 (1,8)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

16 15 13 17

(3,3) (3,1) (2,7) (3,5)

13 (2,7) 16 (3,3)

Estatina en Dosis Moderada (N=491)

13 24 17 22

(2,6) (4,9) (3,5) (4,5)

13 (2,6) 8 (1,6)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489)

15 18 23 27

(3,1) (3,7) (4,7) (5,5)

16 (3,3) 7 (1,4)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

6 17 6 10

(2,4) (6,9) (2,4) (4,1)

5 (2,0) 8 (3,3)

Evento Adverso

Infecciones Nasofaringitis Sinusitis Infecciones respiratorias altas Examenes Complementarios ALT elevada Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia Dorsalgia Espasmos musculares Mialgia Dolor en extremidad Trastornos del Sistema Nervioso Mareos Cefalea

Ac. fenofíbrico (N=490)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

17 (3,5) 16 (3,3) 26 (5,3)

29 (5,9) 4 (0,8) 13 (2,6)

23 (4,7) 14 (2,9) 18 (3,7)

6 (1,2)

2 (0,4)

Estatina en Dosis Moderada (N=491) 16 (3,3) 8 (1,6) 23 (4,7)

15 (3,1)

2 (0,4)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489) 21 (4,3) 17 (3,5) 23 (4,7)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

9 (3,7) 4 (1,6) 7 (2,9)

12 (2,5)

4 (1,6)

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. SOBREDOSIFICACION No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

®

GADOLIP 45 y 135 ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg Cápsulas de liberación prolongada

Venta bajo receta Industria Argentina

Composición: Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. 19 31 8 16 22

(3,9) (6,3) (1,6) (3,3) (4,5)

22 31 18 24 24

(4,5) (6,3) (3,7) (4,9) (4,9)

21 30 12 17 14

(4,3) (6,1) (2,4) (3,5) (2,9)

21 32 24 23 21

(4,3) (6,5) (4,9) (4,7) (4,3)

17 20 15 15 13

(3,5) (4,1) (3,1) (3,1) (2,7)

12 8 6 15 9

(4,9) (3,3) (2,4) (6,1) (3,7)

Alternativamente otros centros de intoxicación. Presentaciones: Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

20 (4,1) 62 (12,7)

8 (1,6) 64 (13,0)

19 (3,9) 64 (13,1)

11 (2,2) 82 (16,7)

16 (3,3) 58 (11,9)

2 (0,8) 32 (13,1)

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS” “MANTENER NIÑOS

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg. Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg. Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas) Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamente con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un período de hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no mencionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria. Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético. Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares: hipertensión. Fenofibrato El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con Mayor Frecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo. SISTEMA ORGANICO Evento Adverso ORGANISMO EN GENERAL Dolor Abdominal Dorsalgia Cefalea DIGESTIVO Náuseas Constipación EXAMENES COMPLEMENTARIOS Pruebas Hepáticas Anormales AST elevada ALT elevada Creatina-cinasa elevada RESPIRATORIO Trastorno respiratorio Rinitis * Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

Fenofibrato * (N=439)

Placebo (N=365)

4,6 % 3,4 % 3,2 %

4,4 % 2,5 % 2,7 %

2,3 % 2,1 %

1,9 % 1,4 %

7,5 % 3,4 % 3,0 % 3,0 %

1,4 % 0,5 % 1,6 % 1,4 %

6,2 % 2,3 %

5,5 % 1,1 %

Gador Al Cuidado de la Vida Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: [email protected]

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s. ACCION TERAPEÚTICA GADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONES Tratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad sintomática de las arterias carótidas) • Diabetes • Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20% Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de CLDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el Tratamiento El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada para istración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Gador GADOR S.A. Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000. Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572 Fecha de última revisión: 05/10 G00117700-00

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 1/2

peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se istró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2). Embarazo Embarazo Categoría C No se ha establecido la seguridad de GADOLIP® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP® en mujeres embarazadas. GADOLIP® podrá istrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP® se istre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase PRECAUCIONES/ Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les istraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2. Lactancia GADOLIP® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP® en monoterapia o coistrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría GADOLIP® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP® Insuficiencia Renal Se deberá evitar el empleo de GADOLIP® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse FARMACOCINÉTICA y POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACIÓN). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Disfunción Hepática El empleo de GADOLIP® no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática (véanse CONTRAINDICACIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ESTUDIOS CLINICOS Tratamiento Concomitante con Estatinas Se evaluó la eficacia y seguridad del Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en tres estudios clínicos publicados doble-ciego y controlados de Fase 3, de 12 semanas de duración y un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de 52 semanas de duración, en 2698 pacientes con dislipidemia mixta. Los pacientes debían cumplimentar los siguientes criterios lipídicos en ayunas al ingreso: TG > 150 mg/dl, C-HDL < 40 mg/dl (varones) y < 50 mg/dl (mujeres), y C-LDL > 130 mg/dl. Los tres estudios multicéntricos doble-ciego, aleatorizados y controlados poseían diseños similares y diferían principalmente en la estatina empleada para el tratamiento combinado/monoterapia. Estos estudios compararon los efectos sobre los factores de riesgo lipídicos de cardiopatía coronaria de 135 mg de Ácido fenofíbrico coistrado con una dosis baja o una dosis moderada de estatina vs. Ácido fenofíbrico en monoterapia y la estatina en monoterapia en dosis correspondientes. Un grupo más pequeño de pacientes recibió una dosis alta de estatina en monoterapia. En el estudio 1, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 10 mg ó 20 mg de rosuvastatina. En el estudio 2, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de simvastatina. En el estudio 3, los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con 20 mg ó 40 mg de atorvastatina. Los pacientes fueron incorporados durante un total de aproximadamente 22 semanas, consistente en un período basal/libre de fármacos, un período de tratamiento de 12 semanas y un período de seguimiento de 30 días por razones de seguridad. Los pacientes que habían completado el período de tratamiento de 12 semanas podían ingresar al estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas. De los 2698 pacientes aleatorizados y tratados en los estudios controlados, el 51,6% eran mujeres y el 48,4% varones; el 92,6% de todos los sujetos era de raza blanca, el 4,7% de raza negra y el 2,8% de otras razas. Los pacientes de raza latina comprendían el 9,9% de la población del estudio. La edad media fue de 54,9 años. Los principales criterios de valoración de la eficacia de los tres estudios fueron las variaciones porcentuales medias desde los valores basales a los valores finales en el C-HDL, TG y C-LDL. Con cada dosis de estatina coistrada con Ácido fenofíbrico se hicieron tres comparaciones principales. Para el C-HDL y TG, Ácido fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con la estatina istrada en monoterapia en la dosis correspondiente. Para el C-LDL, Ácido

fenofíbrico coistrado con cada dosis de estatina se comparó con Ácido fenofíbrico istrado en monoterapia. Para declarar que el tratamiento de combinación resultó exitoso para una dosis de estatina en particular, las tres comparaciones principales debían demostrar la superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia correspondiente. Los principales resultados de la eficacia fueron similares en los tres estudios y confirmados por el análisis combinado de los tres estudios. Los resultados de cada estudio en particular y del análisis combinado demostraron que el Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas en dosis bajas y en dosis moderadas fue superior a la monoterapia correspondiente. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tres comparaciones principales de la eficacia para ambas dosis de tratamiento combinado en los tres estudios doble-ciego y controlados, así como en el análisis combinado. En el análisis combinado, la coistración de Ácido fenofíbrico con estatinas tanto en dosis bajas como en dosis moderadas derivó en incrementos porcentuales medios (18,1% y 17,5%) en el C-HDL y en reducciones porcentuales medias (43,9% y -42,0%) en los TG significativamente superiores que con la dosis correspondiente de estatina en monoterapia (7,4% y 8,7% para el C-HDL; -16,8% y -23,7% para los TG). Además, ambas dosis del tratamiento combinado provocó disminuciones porcentuales medias (-33,1% y -34,6%) en el C-LDL significativamente superiores que con la monoterapia con Ácido fenofíbrico (-5,1%). Un total de 1895 pacientes que completaron las 12 semanas de tratamiento en los estudios doble-ciego y controlados fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo, de 52 semanas. Los pacientes recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina que había sido empleada en el estudio doble-ciego y controlado en el que estaban participando. Ya sea que el tratamiento combinado se hubiera iniciado durante los estudios doble-ciego y controlados, o durante el estudio de extensión a largo plazo, el efecto terapéutico del tratamiento combinado se observó dentro de las cuatro semanas, y se sostuvo durante todo el estudio a largo plazo. Un total de 568 pacientes completó las 52 semanas de tratamiento con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas. Los valores medios de las 52 semanas y la variación porcentual media desde los valores basales (al momento de la incorporación a los estudios aleatorizados y controlados) fueron de 91,7 mg/dl (-38,2%) para el C-LDL, 47,3 mg/dl (+24,0%) para el C-HDL, 135 mg/dl (-47,6%) para los TG, 117,9 mg/dl (-45,7%) para el C-NoHDL, 26,2 mg/dl (-53,1%) para el C-VLDL, 165,2 mg/dl (-35,4%) para el C-Total y 81,4 mg/dl (-43,6%) para la Apo B. Hipertrigliceridemia En dos estudios clínicos publicados doble-ciego, aleatorizados y controlados contra placebo, que incorporaron 147 pacientes hipertrigliceridémicos, se estudiaron los efectos del fenofibrato sobre los triglicéridos séricos. Los pacientes fueron tratados durante ocho semanas bajo protocolos que diferían únicamente en que uno ingresó pacientes con niveles basales de TG de 500 a 1500 mg/dl y el otro con niveles de TG de 350 a 500 mg/dl. En los pacientes con hipertrigliceridemia y colesterolemia normal con o sin hiperquilomicronemia, el tratamiento con fenofibrato en dosis equivalentes a 135 mg una vez al día de Ácido fenofíbrico redujo principalmente los TG-VLDL y el C-VLDL. El tratamiento de pacientes con TG elevados a menudo aumenta el C-LDL . Hipercolesterolemia Primaria (Familiar Heterocigótica y No Familiar) y Dislipidemia Mixta Los efectos del fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día se evaluaron en cuatro estudios publicados doble-ciego, aleatorizados, controlados contra placebo, de grupos paralelos, que incorporaron pacientes con los siguientes valores basales medios de lípidos: C-Total de 306,9 mg/dl, C-LDL de 213,8 mg/dl, C-HDL de 52,3 mg/dl y triglicéridos de 191,0 mg/dl. El tratamiento con fenofibrato redujo el C-LDL, el C-Total y la relación C-LDL/C-HDL. La terapéutica con fenofibrato también redujo los triglicéridos y elevó el C-HDL En un subgrupo de sujetos, se practicaron determinaciones de la Apo B. El tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la Apo B desde el valor basal hasta el criterio de valoración en comparación con el placebo (-25,1% vs. 2,4%, p<0,0001, n = 213 y 143, respectivamente). REACCIONES ADVERSAS Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. Ácido fenofíbrico en Monoterapia La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico durante los estudios aleatorizados y controlados. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Estudios Doble-ciego y Controlados) La Tabla 3 que figura a continuación describe los eventos adversos emergentes del tratamiento informados por el 3% o más de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coistrado con estatinas durante los estudios aleatorizados y controlados. Tabla 3. Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento Informados en > 3% de los Pacientes Tratados con Ac. fenofíbrico o con Ac. fenofíbrico Coistrado con una Estatina Durante los Estudios Doble-Ciego y Controlados [Cantidad (%)] Evento Adverso

Trastornos Gastrointestinales Constipación Diarrea Dispepsia Náuseas Trastornos Generales y en el Sitio de istración Fatiga Dolor

Ac. fenofíbrico (N=490)

16 19 18 21

(3,3) (3,9) (3,7) (4,3)

10 (2,0) 17 (3,5)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

11 16 13 18

(2,2) (3,2) (2,6) (3,7)

13 (2,6) 9 (1,8)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

16 15 13 17

(3,3) (3,1) (2,7) (3,5)

13 (2,7) 16 (3,3)

Estatina en Dosis Moderada (N=491)

13 24 17 22

(2,6) (4,9) (3,5) (4,5)

13 (2,6) 8 (1,6)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489)

15 18 23 27

(3,1) (3,7) (4,7) (5,5)

16 (3,3) 7 (1,4)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

6 17 6 10

(2,4) (6,9) (2,4) (4,1)

5 (2,0) 8 (3,3)

Evento Adverso

Infecciones Nasofaringitis Sinusitis Infecciones respiratorias altas Examenes Complementarios ALT elevada Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo Artralgia Dorsalgia Espasmos musculares Mialgia Dolor en extremidad Trastornos del Sistema Nervioso Mareos Cefalea

Ac. fenofíbrico (N=490)

Estatina en Dosis Baja (N=493)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Baja (N=490)

17 (3,5) 16 (3,3) 26 (5,3)

29 (5,9) 4 (0,8) 13 (2,6)

23 (4,7) 14 (2,9) 18 (3,7)

6 (1,2)

2 (0,4)

Estatina en Dosis Moderada (N=491) 16 (3,3) 8 (1,6) 23 (4,7)

15 (3,1)

2 (0,4)

Ac. fenofíbrico + Estatina en Dosis Moderada (N=489) 21 (4,3) 17 (3,5) 23 (4,7)

Estatina en Dosis Alta (N=245)

9 (3,7) 4 (1,6) 7 (2,9)

12 (2,5)

4 (1,6)

Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. SOBREDOSIFICACION No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluído el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:

®

GADOLIP 45 y 135 ÁCIDO FENOFÍBRICO 45 y 135 mg Cápsulas de liberación prolongada

Venta bajo receta Industria Argentina

Composición: Cada cápsula de liberación prolongada de Gadolip 45 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 59,56 mg de fenofibrato de colina) .............................................................. 45 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K 25, Hidroxipropilcelulosa, Anhídrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sodio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s.

HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777. 19 31 8 16 22

(3,9) (6,3) (1,6) (3,3) (4,5)

22 31 18 24 24

(4,5) (6,3) (3,7) (4,9) (4,9)

21 30 12 17 14

(4,3) (6,1) (2,4) (3,5) (2,9)

21 32 24 23 21

(4,3) (6,5) (4,9) (4,7) (4,3)

17 20 15 15 13

(3,5) (4,1) (3,1) (3,1) (2,7)

12 8 6 15 9

(4,9) (3,3) (2,4) (6,1) (3,7)

Alternativamente otros centros de intoxicación. Presentaciones: Gadolip® 45 y 135 se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original a temperatura entre 15ºC y 30ºC. Proteger de la humedad.

20 (4,1) 62 (12,7)

8 (1,6) 64 (13,0)

19 (3,9) 64 (13,1)

11 (2,2) 82 (16,7)

16 (3,3) 58 (11,9)

2 (0,8) 32 (13,1)

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS” “MANTENER NIÑOS

Estatina en dosis baja = rosuvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o atorvastatina 20mg. Estatina en dosis moderada = rosuvastatina 20 mg, simvastatina 40 mg o atorvastatina 40 mg. Estatina en dosis alta = rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg. Tratamiento Concomitante con Estatinas (Exposición Prolongada Durante un Período de Hasta 64 Semanas) Los pacientes que completaron exitosamente alguno de los tres estudios doble-ciego y controlados podían participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas en el que recibieron Ácido fenofíbrico coistrado con la dosis moderada de estatina. Un total de 2201 pacientes recibieron por lo menos una dosis de Ácido fenofíbrico simultáneamente con una estatina en el estudio doble-ciego y controlado o en el estudio de extensión a largo plazo durante un período de hasta 64 semanas en total. A continuación se describen otros eventos adversos emergentes del tratamiento (no mencionados en la Tabla 3 precedente) informados por el 3% o más de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico coistrado con una estatina en los estudios doble-ciego y controlados o en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones: bronquitis, gripe e infección urinaria. Exámenes Complementarios: AST aumentada, creatina-cinasa aumentada y enzimas hepáticas aumentadas. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: dolor musculoesquelético. Trastornos Psiquiátricos: insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares: hipertensión. Fenofibrato El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 4. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciego. Tabla 4. Eventos Adversos Informados por el 2% o Más de los Pacientes Tratados con Fenofibrato y con Mayor Frecuencia que con Placebo Durante los Estudios Doble-Ciego, Controlados contra Placebo. SISTEMA ORGANICO Evento Adverso ORGANISMO EN GENERAL Dolor Abdominal Dorsalgia Cefalea DIGESTIVO Náuseas Constipación EXAMENES COMPLEMENTARIOS Pruebas Hepáticas Anormales AST elevada ALT elevada Creatina-cinasa elevada RESPIRATORIO Trastorno respiratorio Rinitis * Posología equivalente a 135 mg de Ac. Fenofíbrico.

Fenofibrato * (N=439)

Placebo (N=365)

4,6 % 3,4 % 3,2 %

4,4 % 2,5 % 2,7 %

2,3 % 2,1 %

1,9 % 1,4 %

7,5 % 3,4 % 3,0 % 3,0 %

1,4 % 0,5 % 1,6 % 1,4 %

6,2 % 2,3 %

5,5 % 1,1 %

Gador Al Cuidado de la Vida Obtenga mayor información visitando nuestro sitio en internet: www.gador.com.ar o solicítela por correo electrónico: [email protected]

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP 135 contiene: Ácido fenofibrico (equivalente a 178,68 mg de fenofibrato de colina)).....................................................135 mg Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa, PVP K25, Hidroxipropilcelulosa, Anhidrido silícico coloidal, Estearil fumarato de sódio, Kollicoat MAE 100 P, Propilenglicol, Dióxido de Titanio, Talco, PVPK90, Opaglos GS 2-0700 c.s. ACCION TERAPEÚTICA GADOLIP® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés) INDICACIONES Tratamiento Concomitante con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta. GADOLIP® está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los triglicéridos y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y cardiopatía coronaria o un equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria bajo tratamiento óptimo con estatinas para alcanzar su objetivo de C-LDL. Los equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen: • Otras formas clínicas de enfermedad ateroesclerótica (arteriopatía periférica, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad sintomática de las arterias carótidas) • Diabetes • Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de cardiopatía coronaria a 10 años > al 20% Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta GADOLIP® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de CLDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ac. Fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas Consideraciones Generales para el Tratamiento El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL. ACCIÓN FARMACOLÓGICA GADOLIP® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en cápsulas de liberación prolongada para istración oral. La cápsula de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

Gador GADOR S.A. Darwin 429, C1414CUI - Buenos Aires, Tel. 4858-9000. Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud Certificado Nº 55.572 Fecha de última revisión: 05/10 G00117700-00

CCME N°:

N/A (Lanzamiento)

Prospecto Gadolip 45 y 135 mg (Fte.) CÓDIGO-VERSIÓN:

G00117700-00

FORMATO:

600 x 190 mm

ESPEC. TECNICA:

PRO-002

PLANO:

MAT-PRO-032b

COD. DE BARRAS:

COD-PRO-309

COLOR:

Pant. 072

Hoja 1/2

1

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

NIASPAN CR ACIDO NICOTÍNICO Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

Listas N° 3074, 3079, 3080

Venta bajo receta – Industria Estadounidense FORMULA CUALI-CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto de liberación prolongada contiene: NIASPAN CR 500 mg: Acido Nicotínico 500 mg, Excipientes (Povidona, Hipromelosa, Acido Esteárico, Opadry Naranja, Agua, Tinta Negra, Alcohol Isobutílico). NIASPAN CR 750 mg: Acido Nicotínico 750 mg, Excipientes (Povidona, Hipromelosa, Acido Esteárico, Opadry Naranja, Agua, Tinta Negra, Alcohol Isobutílico). NIASPAN CR 1000 mg: Acido Nicotínico 1000 mg, Excipientes (Povidona, Hipromelosa, Acido Esteárico, Opadry Naranja, Agua, Tinta Negra, Alcohol Isobutílico). ACCION TERAPEUTICA Hipolipemiante. INDICACIONES La terapéutica con agentes modificadores de los lípidos debe ser solamente uno de los componentes de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en individuos con un riesgo significativamente aumentado de enfermedad vascular arterioesclerótica debida a hiperlipidemia. Niaspan CR 500, 750 y 1000 mg está indicado como complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas no sean adecuadas. Previo al inicio del tratamiento debería descartarse que la hipercolesterolemia sea producto de un secundarismo de, por ejemplo, diabetes mellitus poco controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otras medicaciones, alcoholismo y deberían determinarse el perfil lipídico y los valores de colesterol total, HDL colesterol y triglicéridos. Está indicado: 1) Como tratamiento rio de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, LDL colesterol, Apo B y triglicéridos e incrementar el HDL colesterol en pacientes con hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta (Frederickson tipo IIa y IIb) 2) En combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo Simvastatina o Lovastatina, está indicado para el tratamiento de la hiperlipidemia primaria y de la dislipidemia mixta (Tipos IIa IIb de Fredrickson) cuando la monoterapia con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, Simvastatina, o Lovastatina, se considera inadecuada. 3) En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio e hiperlipidemia, en función de reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal recurrente. 4) En pacientes con antecedentes de enfermedades coronarias e hiperlipidemia, istrado en combinación con resinas quelantes del ácido biliar, está indicado para retardar la progresión, o promover la regresión de la ateroesclerosis. 5) En combinación con resinas quelantes de ácidos biliares, en pacientes adultos con hiperlipidemia primaria (tipo IIa), para reducir los niveles elevados de colesterol total y de LDL colesterol. 6) Como tratamiento rio en pacientes adultos que presenten niveles muy altos de triglicéridos séricos (hiperlipidemia tipos IV) FARMACOLOGÍA CLÍNICA Propiedades farmacodinámicas: El mecanismo de acción por el cual el Ácido Nicotínico modifica los perfiles lipídicos no está totalmente dilucidado. Sin embargo, está reconocido que el Ácido Nicotínico inhibe la liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, lo que resulta en una menor cantidad de ácidos grasos libres para ser ofrecidos al hígado. Dado que menor cantidad de ácidos libres son transportados hacia el hígado, menor cantidad también es esterificada a triglicéridos y entonces incorporados a las VLDL. Esto puede llevar a una menor formación del LDL.

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

2

Mediante el aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa, el Ácido Nicotínico puede aumentar el grado de remoción de los triglicéridos de los quilomicrones del plasma; de esta manera, el Ácido Nicotínico disminuye el grado de síntesis hepática de VLDL y subsecuentemente de LDL. Aparentemente, esto no afecta la excreción fecal de grasas, esteroles, o ácidos biliares. A la dosis de mantenimiento recomendada, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada (pero no la nicotinamida) provocan una reducción de la relación colesterol total/ HDL -17 a -27%, LDL -8 a -16%, triglicéridos 14 a -35% con un incremento del HDL 16% a 26%. Además de la reducción antes mencionada de los niveles de LDL, el Ácido Nicotínico provoca un cambio en la composición del LDL, de partículas densas pequeñas (principal lipoproteína aterogénica) a partículas de LDL de mayor tamaño, de mayor flotabilidad (menos aterogénicas). El incremento del HDL también está asociado con un cambio en la distribución de las sub-fracciones HDL incluyendo un aumento del índice HDL2 a HDL3, siendo el efecto protector del HDL principalmente debido al HDL2. Más aún, el Ácido Nicotínico aumenta los niveles séricos de la apolipoproteína A1 (Apo1), una de las dos principales lipoproteínas de HDL, mientras que disminuye las concentraciones de la apolipoproteína B-100 (Apo B), el principal componente proteico de las fracciones VLDL y LDL, las cuales se sabe juegan importantes roles en la aterogénesis. Los niveles séricos de lipoproteína a,Lp(a), la cual presenta gran analogía con LDL pero considerada como un factor independiente de riesgo para la enfermedad coronaria están también significativamente reducidos por el Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Propiedades farmacocinéticas Absorción: El Ácido Nicotínico es rápida y extensamente absorbido cuando se lo istra por vía oral (como mínimo un 60-76% de la dosis). Los estudios de biodisponibilidad con dosis únicas han demostrado que los comprimidos recubiertos de 500 mg y 1000 mg son formas farmacéuticas bioequivalentes y, por lo tanto intercambiables entre sí, pero los comprimidos recubiertos de 500 mg y 750 mg no son formas farmacéuticas bioequivalentes. Debido al extenso y saturable metabolismo de primer paso hepático, las concentraciones de Ácido Nicotínico en la circulación general son dosis-dependientes y altamente variables. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de Ácido Nicotínico fue de alrededor de 5 horas después de la istración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Para reducir el riesgo de malestar gastrointestinal, se recomienda la istración del Ácido Nicotínico de liberación prolongada con una comida de bajo contenido en grasa o de una comida ligera. Distribución: Los estudios utilizando Ácido Nicotínico radiomarcado en ratones mostraron que el Ácido Nicotínico y sus metabolitos se concentran en el hígado, riñón y tejido adiposo. Metabolismo: El perfil farmacocinético del Ácido Nicotínico es complicado debido a un rápido y extenso metabolismo de primer paso hepático, el cual es específico de la especie y de la dosis. En seres humanos, una de las vías (Vía 1) es a través de un paso de simple conjugación con glicina, para formar ácido nicotinúrico (ANU). El ácido nicotinúrico es entonces excretado en la orina, aunque puede haber una pequeña cantidad de metabolismo reversible, nuevamente a Ácido Nicotínico. Existe evidencia que sugiere que el metabolismo del Ácido Nicotínico a través de esta vía produce el rubor. La otra vía metabólica (Vía 2), resulta en la formación de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). Un predominio de metabolismo por la Vía 2 puede llevar a una hepatotoxicidad. No está claro si la nicotinamida es formada como un precursor de o siguiendo la síntesis de NAD. La nicotinamida es posteriormente metaboliza al menos a Nmetilnicotinamida (MNA) y nicotinamida N-óxido (NNO). MNA es posteriormente metabolizada a otros dos componentes, N- metil-2-piridona-5carboxamida (2PY) y N-metil-4-piridona-5-carboxamida (4PY). La formación de 2PY parece ser predominante sobre la formación de 4PY en seres humanos. A las dosis utilizadas para tratar la hiperlipidemias, estas vías metabólicas son saturables, lo cual explica la relación no linear entre la dosis de Ácido Nicotínico y las concentraciones plasmáticas luego de la istración de dosis múltiples de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. La nicotinamida no tiene una actividad hipolipidémica; no se conoce la actividad de otros metabolitos. Eliminación: El Ácido Nicotínico y sus metabolitos son rápidamente eliminados en la orina. Luego de una dosis sola o de dosis múltiples, aproximadamente el 60-76% de la dosis istrada como Ácido Nicotínico de liberación prolongada fue recuperada en orina como Ácido Nicotínico y como metabolitos; hasta un 12% fue recuperado como Ácido Nicotínico sin modificar luego de dosis múltiples. La relación de metabolitos recuperados en la orina fue dependiente de la dosis istrada. Diferencias entre sexos: Las concentraciones plasmáticas de Ácido Nicotínico y sus metabolitos en estado constante luego de la istración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada son generalmente mayores en mujeres que en hombres, con la magnitud de la diferencia variable con la dosis y el metabolito. La recuperación del Ácido Nicotínico y sus metabolitos en orina, sin embargo, es generalmente similar en hombres y en mujeres, indicando que la absorción es similar para ambos sexos. La diferencia entre sexos observada en los niveles plasmáticos de Ácido Nicotínico y sus metabolitos puede deberse a diferencias género-específicas en el índice metabólico o en el volumen de distribución. Uso en pediatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en esta población (≤16 años) Uso en geriatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en esta población (>65 años)

3

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

Interacciones medicamentosas: Lovastatina: Cuando se coistraron 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada con 40 mg de Lovastatina, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada aumentó la Cmax y el AUC de la Lovastatina en 2% y 14%, respectivamente, y disminuyó la Cmax y el AUC de la Lovastatina ácida en 22% y 2%, respectivamente. La Lovastatina redujo la biodisponibilidad del Ácido Nicotínico de liberación prolongada en 2-3% (ver Interacciones Medicamentosas). Simvastatina: Cuando se coistraron 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada con 40 mg de Simvastatina, el Ácido Nicotínico de liberación prolongada aumentó la Cmax y el AUC de la Simvastatina en 1% y 9%, respectivamente, y la Cmax y el AUC de la Simvastatina ácida en 2% y 18%, respectivamente. La Simvastatina redujo la biodisponibilidad del Ácido Nicotínico de liberación prolongada en 2% (ver Interacciones Medicamentosas). Quelantes de ácidos biliares: Se llevó a cabo un estudio in vitro para investigar la capacidad de unión del Colestipol y de la Colestiramina al Ácido Nicotínico. Alrededor del 98% del Ácido Nicotínico disponible se unió al Colestipol, con una unión del 10 al 30% a la Colestiramina (ver Interacciones Medicamentosas). POSOLOGÍA - FORMA DE ISTRACIÓN Los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada deben istrarse al acostarse, luego de una comida liviana y las dosis deben individualizarse de acuerdo con la respuesta del paciente. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 500 mg al acostarse para reducir la incidencia y severidad de los efectos adversos que pueden desarrollarse al inicio del tratamiento. La Tabla 1 presenta el aumento gradual recomendado de la dosis. Tabla 1. istración recomendada ESQUEMA DE TITULACIÓN INICIAL

Semanas

Dosis diaria

1a4

500 mg

5a8

1000 mg

Posología de NIASPAN 1 comprimido recubierto de NIASPAN CR 500 mg al acostarse 1 comprimido recubierto de NIASPAN CR 1000 mg ó 2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 500 mg al acostarse

*

1500 mg

*

2000 mg

2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 750 mg ó 3 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 500 mg al acostarse 2 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 1000 mg ó 4 comprimidos recubiertos de NIASPAN CR 500 mg al acostarse

*Después de la Semana 8, ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta y tolerancia del paciente. Si la respuesta a 1000 mg diarios no es satisfactoria, aumentar la dosis a 1500 mg diarios; posteriormente puede aumentarse a 2000 mg diarios. La dosis diaria no debe aumentarse más de 500 mg en un período de cuatro semanas y no se recomiendan dosis superiores a 2000 mg diarios. Las mujeres pueden responder a dosis más bajas que los hombres.

Dosis de mantenimiento: La dosis diaria no debe incrementarse en más de 500 mg por cada período de cuatro semanas. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1000 mg (2 comprimidos recubiertos de 500 mg ó 1 comprimido recubierto de 1000 mg) a 2000 mg (2 comprimidos recubiertos de 1000 mg ó 4 comprimidos recubiertos de 500 mg) una vez al día al acostarse. No se recomiendan dosis superiores a 2000 mg diarios. Las mujeres pueden responder a dosis más bajas de Ácido Nicotínico de liberación prolongada que los hombres. Los estudios de biodisponibilidad con dosis únicas han demostrado que dos comprimidos recubiertos de 500 mg y un comprimido recubierto de 1000 mg son intercambiables, pero tres comprimidos recubiertos de 500 mg y dos comprimidos recubiertos de 750 mg no son intercambiables. Si la respuesta lipídica a Ácido Nicotínico liberación prolongada es insuficiente o si dosis más altas no son bien toleradas, algunos pacientes podrían beneficiarse con un tratamiento combinado con resinas quelantes de ácidos biliares o con estatinas (ver Interacciones Medicamentosas). La incidencia o severidad del rubor cutáneo (ver Reacciones Adversas) puede reducirse mediante un pretratamiento con aspirina (hasta la dosis recomendada de 325 mg istrada 30 minutos antes de la dosis de Ácido Nicotínico de liberación prolongada). La tolerancia a este efecto se desarrolla rápidamente en el transcurso de varias semanas. El rubor, el prurito y la distensión gastrointestinal también disminuyen considerablemente con incrementos graduales de la dosis de Ácido Nicotínico y evitando la istración con el estómago vacío. El consumo concomitante de bebidas alcohólicas, bebidas calientes o comidas picantes puede aumentar los efectos secundarios de rubor y prurito y deberá evitarse alrededor del horario de la toma de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. No deberán sustituirse dosis equivalentes de Ácido Nicotínico de liberación prolongada por preparados de Ácido Nicotínico de liberación sostenida (liberación modificada, liberación controlada) o Ácido Nicotínico de liberación inmediata (cristalina) (ver Precauciones y Advertencias). Los pacientes previamente tratados con otros productos que contienen Ácido Nicotínico deben comenzar con el esquema de titulación recomendado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada (ver Tabla 1), debiendo posteriormente ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta de cada paciente. Si se suspende el tratamiento por un período prolongado, la reanudación del mismo debe incluir una fase de ajuste de la dosis (ver Tabla 1). Los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada deben ingerirse enteros, sin partir, triturar o masticar antes de tragarlos.

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

4

Tratamiento concomitante con Lovastatina o Simvastatina: Los pacientes tratados con dosis estables de Lovastatina o Simvastatina que necesiten mayor reducción de TG o elevación de HDL, pueden recibir tratamiento concomitante con ajuste de la dosis de Ácido Nicotínico de liberación prolongada según el esquema de titulación inicial recomendado (ver Posología y Forma de istración). En pacientes tratados con dosis estables de Ácido Nicotínico de liberación prolongada que necesiten una mayor reducción de LDL, la dosis inicial recomendada de Lovastatina y Simvastatina es de 20 mg una vez por día. Los ajustes de la dosis deben realizarse a intervalos de 4 semanas o mayores. El tratamiento combinado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada y Lovastatina o Ácido Nicotínico de liberación prolongada y Simvastatina no debe exceder la dosis de 2000 mg de Ácido Nicotínico de liberación prolongada y 40 mg de Lovastatina o Simvastatina diarios. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal; Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada debe istrarse con precaución en pacientes con nefropatías. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada debe istrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en quienes consumen cantidades elevadas de alcohol (ver Precauciones y Advertencias). Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada está contraindicado en pacientes con disfunción hepática significativa (ver Contraindicaciones). Pacientes ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en niños y adolescentes. No se recomienda su empleo en estas poblaciones. Sexo: Los datos de estudios clínicos indican que las mujeres tienen una mayor respuesta hipolipidémica que los hombres con dosis equivalentes de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. CONTRAINDICACIONES Niaspan CR Comprimidos recubiertos de liberación prolongada está contraindicado en pacientes con:

• • • •

Disfunción hepática significativa (ver Precauciones y Advertencias) Úlcera péptica activa. Hemorragia arterial Hipersensibilidad al Ácido Nicotínico o a alguno de los excipientes de la formulación (ver Reacciones Adversas)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Ácido nicotínico de liberación prolongada no debe ser reemplazado por otras formulaciones de Ácido Nicotínico. Cuando se cambie de otras formulaciones de Ácido Nicotínico a Ácido Nicotínico de liberación prolongada, el tratamiento debe iniciarse con el esquema de aumento gradual de la dosis recomendado (ver Posología y Forma de istración). Hígado: Los preparados de Ácido Nicotínico han sido asociados con anormalidades en los análisis de la función hepática. Se ha observado toxicidad hepática severa, incluida necrosis hepática fulminante, en pacientes que habían recibido productos con Ácido Nicotínico de acción prolongada, en lugar de Ácido Nicotínico de liberación inmediata. Dado que la farmacocinética de Ácido Nicotínico de liberación prolongada es diferente a otros preparados de Ácido Nicotínico, Ácido nicotínico de liberación prolongada no debe reemplazarse por otros preparados. Asimismo, deberán consultarse las precauciones y advertencias del prospecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en caso de una coistración. Se recomienda precaución al istrar Ácido Nicotínico de liberación prolongada a pacientes que consuman cantidades elevadas de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Se ha observado elevación de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, la cual no parece estar relacionada con la duración del tratamiento; la elevación observada en los niveles de TGO estuvo relacionada con la dosis. Sin embargo, la elevación de las transaminasas revirtió al suspender el tratamiento. Se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática incluyendo TGP y TGO en todos los pacientes durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada y antes de iniciar el tratamiento en aquellos pacientes con antecedentes y/o síntomas de disfunción hepática (por ejemplo ictericia, náuseas, fiebre y/o malestar). Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si triplican el límite superior del normal, se deberá suspender el tratamiento. Músculo esquelético: Se han presentado informes espontáneos de rabdomiólisis en pacientes bajo tratamiento combinado de Ácido Nicotínico de liberación prolongada e inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los médicos que contemplen un tratamiento combinado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y Ácido Nicotínico de liberación

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

5

prolongada deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y controlar a los pacientes para detectar síntomas de rabdomiólisis, por ejemplo, dolor, hiperestesia o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de aumentos de dosis de cualquiera de los dos agentes. Deberán realizarse determinaciones periódicas de los niveles de creatinfosfoquinasa sérica (K) y potasio sérico en tales situaciones. Deberán determinarse los niveles de K antes de iniciar el tratamiento combinado en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis, tales como: insuficiencia renal; hipotiroidismo; alcoholismo; pacientes mayores de 70 años; antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios; antecedentes previos de toxicidad muscular con fibratos o inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Deberá considerarse la presencia de daño muscular en pacientes que presenten mialgia difusa, hiperestesia muscular y/o marcada elevación de los niveles de K (más de cinco veces el límite superior del normal); en estos casos, se suspenderá el tratamiento. Se recomienda consultar el prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa que se istre. El riesgo de miopatía y rabdomiolisis es mayor cuando se coistra Lovastatina o Simvastatina con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, particularmente en ancianos y en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo no controlado. Intolerancia a la glucosa: El tratamiento con Ácido Nicotínico puede elevar los niveles de glucemia en ayunas. Se recomiendan determinaciones frecuentes de los niveles de glucemia para controlar que la droga no esté produciendo efectos adversos. Los pacientes diabéticos o diabéticos potenciales deben ser controlados estrechamente debido a una posible elevación de la intolerancia a la glucosa relacionada con la dosis. Podrá ser necesario realizar un ajuste de la dieta y/o de los hipoglucémicos orales y/o de la insulinoterapia en estos casos. Angina inestable e infarto agudo de miocardio: Se recomienda precaución al istrar Ácido Nicotínico de liberación prolongada en pacientes con angina inestable o en la fase aguda de un infarto de miocardio, particularmente cuando estos pacientes además reciben agentes vasoactivos tales como nitratos, bloqueantes de los canales del calcio o bloqueantes adrenérgicos. Ácido úrico: Se han observado niveles elevados de ácido úrico durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Se recomienda monitoreo de los pacientes con predisposición a ataques de gota. Coagulación: Se ha asociado el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada con leves reducciones relacionadas con la dosis pero estadísticamente significativas del recuento de plaquetas (reducción media de –11% con 2000 mg). Además, el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada ha sido asociado con aumentos mínimos pero estadísticamente significativos del tiempo de protrombina (elevación media de aproximadamente +4%). Los pacientes sometidos a cirugía deberán ser cuidadosamente evaluados. Se recomienda precaución al istrar concomitantemente Ácido Nicotínico de liberación prolongada con anticoagulantes; en pacientes tratados con anticoagulantes se deberán realizar controles periódicos de recuento de plaquetas y de tiempo de protrombina. Hipofosfatemia: Se ha asociado el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada con reducciones de los niveles séricos de fósforo. Si bien estas reducciones fueron transitorias, se recomienda controlar los niveles de fósforo en pacientes con riesgo de hipofosfatemia. Otros: Se recomienda estrecha observación de los pacientes con antecedentes de ictericia, enfermedad hepatobiliar o úlcera péptica durante el tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS El consumo concomitante de alcohol o bebidas calientes con la medicación puede incrementar los efectos secundarios de rubor y prurito y, por lo tanto, deberá evitarse cerca de la toma de los comprimidos recubiertos de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Cuando se istre Ácido Nicotínico de liberación prolongada concomitantemente con anticoagulantes, se realizará un control estrecho del tiempo de protrombina y recuento de plaquetas. El Ácido Nicotínico puede potenciar el efecto hipotensor de los bloqueantes ganglionares, por ejemplo nicotina transdérmica o agentes vasoactivos tales como nitratos, bloqueantes de los canales del calcio o bloqueantes adrenérgicos. Los resultados de un estudio in vitro indican que las resinas de unión a los ácidos biliares tienen una alta capacidad de unión al Ácido Nicotínico. Por lo tanto, se mantendrá un intervalo de 4 a 6 horas, o más si fuera posible, entre la ingestión de resinas de unión a los ácidos biliares y la istración de Ácido Nicotínico de liberación prolongada (ver Farmacología Clínica). El Ácido Nicotínico puede producir falsas elevaciones de algunas determinaciones fluorométricas de catecolaminas en plasma u orina. También puede dar reacciones falso-positivas con la solución de sulfato cúprico (reactivo de Benedict) en los análisis de glucosuria. La combinación de Ácido Nicotínico con inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiolisis (ver Precauciones y Advertencias). Asimismo, se deberá consultar el prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La istración concomitante de Aspirina puede disminuir el clearence metabólico del Ácido Nicotínico. No se ha dilucidado la importancia clínica de este hallazgo. Las vitaminas u otros suplementos nutricionales que contengan grandes cantidades de Ácido Nicotínico o

6

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

compuestos relacionados tales como Nicotinamida pueden potenciar los efectos adversos del Ácido Nicotínico de liberación prolongada. EMBARAZO Y LACTANCIA No se sabe si el Ácido Nicotínico en las dosis utilizadas habitualmente para los trastornos lipídicos puede causar daño fetal cuando se istra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductora. No se han realizado estudios sobre alteración de la fertilidad en animales. No debe recetarse Ácido Nicotínico de liberación prolongada a mujeres embarazadas, salvo que sea estrictamente necesario. Lactancia: Se ha informado que el Ácido Nicotínico pasa a la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes por dosis de Ácido Nicotínico, se deberá decidir entre suspender la lactancia o el medicamento, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre. No se han realizado estudios con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en mujeres en período de lactancia. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR AUTOMOVILES Y OPERAR MAQUINARIAS El Ácido Nicotínico de liberación prolongada no altera sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias, o su influencia es insignificante. REACCIONES ADVERSAS Rubor: En los estudios clínicos controlados con placebo, los episodios de rubor (por ejemplo, sensación de calor, eritema, prurito y/o parestesia) fueron los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada (informados por el 88% de los pacientes). En esos estudios, menos del 6 % de los pacientes tratados con Ácido Nicotínico de liberación prolongada se retiraron del estudio debido a rubor. En los estudios comparativos de Ácido Nicotínico de liberación inmediata con Ácido Nicotínico de liberación prolongada, aunque el número de pacientes con eventos de rubor fue similar, los pacientes tratados con Ácido Nicotínico de liberación prolongada presentaron menor número de episodios. Luego de 4 semanas de tratamiento de mantenimiento con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en dosis diarias de 1500 mg, la incidencia de rubor promedió 1,88 eventos por paciente. Las reacciones de rubor generalmente se presentan al inicio del tratamiento y en la fase de aumento de la dosis. Se cree que estas reacciones se encuentran mediadas por la liberación de múltiples tipos de prostaglandinas y que la tolerancia al rubor habitualmente se desarrolla en el transcurso de varias semanas. Los informes espontáneos indican que en raros casos el rubor puede ser más severo y estar acompañado de síntomas como mareo, taquicardia, palpitaciones, disnea, sudoración, sensación de quemazón, sensación de ardor en la piel, escalofríos y/o edema, que en raros casos puede conducir al síncope. Reacciones de hipersensibilidad: Se han informado reacciones de hipersensibilidad en muy raras ocasiones. Estas reacciones pueden estar caracterizadas por síntomas tales como un exantema generalizado, rubor, urticaria, erupción vesículobulbosa, angioedema, laringoespasmo, disnea, hipotensión y colapso circulatorio. Deberá istrarse tratamiento médico según sea necesario. Se han observado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos o durante la atención de pacientes en la práctica clínica, en pacientes tratados con las dosis diarias de mantenimiento recomendadas (1000, 1500 y 2000 mg) de Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Estas reacciones se presentan por clase de sistema orgánico y agrupadas por frecuencia (muy comunes ≥1/10; comunes ≥1/100, <1/10; infrecuentes ≥1/1000, <1/100; ≥1/10.000, <1/1000; muy raras <1/10.000, incluidos informes aislados). En general, la incidencia de reacciones adversas fue mayor en mujeres que en hombres. Tabla 2: Reacciones adversas Clase de sistema orgánico

Muy comunes ≥1/10

Comunes ≥1/100, <1/10

Infrecuentes ≥1/1000, <1/100

Infecciones e infestaciones

Hipersensibilidad Anorexia, gota Insomnio, nerviosismo Parestesia

Cefalea, mareos

Trastornos oculares Trastornos cardíacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios,

Muy raras <1/10.000, incluidos informes aislados

Rinitis

Trastornos del sistema inmunitario Trastornos metabólicos y nutricionales Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso

Raras ≥1/10.000, <1/1000

Síncope

Migraña

Alteraciones visuales

Ambliopía, edema macular

Taquicardia, palpitaciones

Fibrilación auricular, arritmia Hipotensión, hipotensión ortostática

Rubor Disnea

7

CCDS 03660910 – Rev Oct 10

Clase de sistema orgánico

Muy comunes ≥1/10

Comunes ≥1/100, <1/10

Infrecuentes ≥1/1000, <1/100

Raras ≥1/10.000, <1/1000

Muy raras <1/10.000, incluidos informes aislados

Flatulencia, eructos

Ulcera péptica

torácicos y mediastínicos Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia

Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Ictericia Sensación de calor, prurito

Erupción cutánea

Hiperhidrosis, erupción generalizada, urticaria, piel seca

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo Trastornos generales y en el sitio de la istración

Dermatitis bullosa, erupción Hiperpigmentación, acantosis maculopapular nigricans Espasmos musculares, mialgia, miopatía, debilidad muscular

Eritema

Estudios complementarios

Dolor, astenia, escalofríos, edema periférico

Dolor torácico, edema facial

Elevación de TGO, TGP, fosfatasa alcalina en sangre, bilirrubina en sangre, LDH, K, amilasa plasmática, glucemia, ácido úrico en sangre. Disminución de plaquetas, tiempo de protrombina prolongado, fósforo en sangre

Disminución de la tolerancia a la glucosa

Reacciones adversas de la experiencia post comercialización: Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia post comercialización con Ácido Nicotínico de liberación prolongada. Las mismas se presentan por clase de sistema orgánico. Trastornos del sistema nervioso: sensación de quemazón, sensación de ardor en la piel Trastornos oculares: visión borrosa Trastornos hepatobiliares: hepatitis Trastornos de piel y tejido subcutáneo: decoloración de la piel SOBREDOSIFICACIÓN La información sobre la sobredosis aguda con Ácido Nicotínico de liberación prolongada en seres humanos es escasa. Los signos y síntomas de una sobredosis aguda son los del efecto farmacológico excesivo: rubor severo, náuseas/vómitos, diarrea, dispepsia, mareos, síncope, hipotensión, arritmias cardíacas potenciales y anomalías de laboratorio incluyendo elevaciones en las pruebas de la función hepática. El paciente deberá ser observado atentamente y se le istrará tratamiento sintomático. No se dispone de información suficiente sobre el empleo de la diálisis para la eliminación del Ácido Nicotínico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: 

Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247.



Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Optativamente, otros centros de intoxicaciones. PRESENTACIONES Envases conteniendo 7 y 30 comprimidos recubiertos de Niaspan CR 500 mg, 750 mg y 1000 mg. CONSERVACIÓN Conservar a temperatura comprendida entre 20° y 25°C. No utilizar luego de la fecha de vencimiento. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N°: 51.591 Elaborado en: Abbott Pharmaceuticals PR, Ltd, KM 58.0 Carretera 2 Cruce Davila, Barceloneta, PR 00617 – Recubrimiento: Catalent Pharma Solutions, 1100 Enterprise Drive, Winchester, KY 40391 USA – Acondicionado en Abbott Laboratories Argentina – Av. Valentín Vergara 7989, Ing. Allan, Partido de Florencio Varela. Importado y distribuido por Abbott Laboratories Argentina S.A. – Ing. Butty 240 – Piso 13 (C1001AFB), Ciudad Autónoma de Buenos Aires – Planta industrial: Av. Valentín Vergara 7989 (B1891EUE), Ing. Allan, Partido de Florencio Varela. Director Técnico: Mónica E. Yoshida – Farmacéutica. Fecha de última revisión: Noviembre 2010 – Aprobado por Disposicón 0535/11, 21/Ene/2011

Tratamiento de las dislipemias

Fichas de Productos



COLESTIRAMINA

Contenido :

· · · · · · · · · · · ·

Acción Indicaciones Posología Contraindicaciones Efectos adversos Precauciones Interacciones Eficacia clínica Lugar en la terapéutica Observaciones al paciente Coste Bibliografía

Acción La colestiramina es una resina de intercambio iónico, un polímero que contiene determinados aniones, que cuando se istra por vía oral tiene la capacidad de formar complejos insolubles con las sales biliares presentes en el intestino, que se eliminan en las heces. Actua reduciendo los niveles de colesterol plasmático asi como los de LDL. No afecta, e incluso puede incrementar, los niveles de triglicéridos. Los efectos sobre HDL son mínimos. La colestiramina actúa localmente y no se absorbe, por lo que se elimina casi totalmente por las heces.

Indicaciones

ƒ Hipercolesterolemia. ƒ Dislipemia primaria mixta (en combinación con medicamentos

de acción sobre los trigliceridos).

Posología

ƒ Vía oral. Dosis habitual 8-24 en una o varias tomas. Dosis máxima 32 g/día en 4 tomas. Niños mayores de 6 años: 80mg/kg/8 horas.

ƒ Se toma mezclado con agua, zumo, leche o natillas para minimizar su sabor desagradable y mejorar el

cumplimiento. No debe tomarse nunca seco para evitar la intolerancia digestiva o distress respiratorio y debe tomarse preferentemente antes de las comidas para no interferir la absorción de los alimentos.

Contraindicaciones Obstrucción biliar completa (por falta de eficacia).

Efectos adversos Suelen ser leves pero frecuentes, generalmente locales debido a que no se absorben. ƒ Efectos digestivos locales. El principal es el estreñimiento, que puede reducirse aumentando la ingesta de líquidos y utilizando laxantes emulsionantes. También produce dolor abdominal, flatulencia, náuseas y vómitos. A altas dosis puede provocar esteatorrea por dificultar la absorción de las grasas. En general, se recomienda comenzar el tratamiento de forma gradual, a lo largo de 3 o 4 semanas, para minimizar las molestias gastrointestinales. ƒ Efectos sistémicos: existe riesgo de hipovitaminosis A, D, E, K y de folatos debido a la reducción de las sales biliares intestinales. Se han descrito casos de hemorragia por hipoprotrombinemia y osteoporosis. En ocasiones puede requerirse suplementos vitamínicos.

Precauciones

ƒ Vitaminas: colestiramina puede interferir la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E K ) de la dieta, si ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ

se utiliza durante periodos prolongados es necesario considerar la isntración de suplementos de estas vitaminas, especialmente K, A y D, así como tambien ácido folico. El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente un episodio grave de estreñimiento, o no presente un efecto hipocolesteromiante después de 1-3 meses de tratamiento, o si se presenta un incremento sustancial de la trigliceridemia y permanece elevada. Hipertrigliceridemia: se ha demostrado que las resinas pueden aumentar los triglicéridos plasmáticos. No debe utilizarse en hipertrigliceridemias moderadas o graves. Hepatopatía: puede aumentar el colesterol plasmático en pacientes con cirrosis biliar primaria. Existe riesgo de hipovitaminosis. Hemorroides: al causar estreñimiento con bastante frecuencia puede agravar las hemoroides. En estos casos se puede recomiendar la ingesta de fibra. Hipotiroidismo. Intestino corto o resección intestinal: existe riesgo de hipovitaminosis.

32

Tratamiento de las dislipemias

Fichas de Productos



ƒ Embarazo: categoría C de la FDA. Las resinas no se absorben sistémicamente y por tanto es poco ƒ ƒ ƒ

probable que alcancen el feto. En cambio, sí pueden interferir la absorción de vitaminas liposolubles en la madre. El tratamiento de elección de la hipercolesterolemia en mujeres embarazadas es el dietético. Lactancia: las resinas no se absorben sistémicamente y no se distribuyen en la leche materna, aunque debe tenerse en cuenta que la interferencia en la absorción de vitaminas puede tener efectos sobre el lactante. Pediatría: Se ha utilizado combinada con medidas dietéticas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en niños. No obstante, no se recomienda su uso en menores de 2 años porque la reducción de colesterol puede afectar a su desarrollo. Geriatría: no existen problemas específicos de estos pacientes, aunque es mayor la incidencia de molestias gastrointestinales.

Interacciones Las resinas interfieren la absorción intestinal de numerosos medicamentos que se istran por vía oral.

Como norma general, es conveniente separar la toma de la resina del resto de tratamientos al menos 2

horas.

Una aplicación práctica de esta interacción es el uso de la colestiramina en el tratamiento de la intoxicación

por medicamentos que presentan ciclo enterohepático, como la digoxina o el metotrexato, por disminuir su

reabsorción y favorecer su excreción en las heces.

Eficacia clínica Colestiramina reduce el LDL-colesterol un 15-20% con dosis de 8 g/día y un 27-30% con dosis de 24 g/día. Reduce la incidencia de eventos y la mortalidad cardiovascular en prevención primaria y no tiene estudios en prevención secundaria

Eficacia clínica y lugar en la terapéutica Colestiramina es un medicamento de segunda elección en el manejo de la hipercolesterolemia (por intolerancia o efectos secundarios a estatinas) o en tratamiento combinado con estatinas (siempre que no haya hipertrigliceridemia asociada), teniendo más experiencia de uso y ensayos de prevención que ezetmiba. Las resinas son los hipolipemiantes de primera elección en niños y embarazadas.

Observaciones al paciente

ƒ Nunca debe tomarse en su forma seca por el peligro de provocar espasmo esofágico o distress

ƒ ƒ

respiratorio. La dosis de un sobre debe mezclarse al menos con 100 ml de líquido (agua, zumo, leche). Mezclar el producto hasta que quede bien disperso. También puede tomarse con sopas, natillas etc siempre que se ingiera con suficiente cantidad de agua. Puede interferir en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D , E y K) de la dieta. Si se utiliza durante periodos prolongados es necesario considerar suplementos de estas vitaminas, especialmente K, D y E y acido folico. Puede interferir en la absorción de otros medicamentos por lo que se recomienda espacial la toma de estos al menos 2 horas.

Coste Coste tratamiento/día: - Dosis de 9 gr/dia: 1,06 euros/día

- Dosis de 24 g/día: 2,83 euros/dia

Bibliografía

ƒ Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert on Detection, Evaluation ƒ

and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment III). Circulation 2002; 106: 3143-3421. Catalogo de Especialidades Farmacéuticas. Consejo General de Farmacéuticos 2006.

Aviso Legal

33

CORACIL EZETIMIBE 10 mg

®

Venta bajo receta Industria Argentina

Comprimidos

COMPOSICION Cada comprimido contiene: Ezetimibe.....................................................................................................................................................................................................10,00 mg Excipientes: Almidón de maíz, Lactosa monohidrato, Povidona, Lauril sulfato de sodio, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio vegetal..........................................................................................................................................................................................................................c.s. DESCRIPCION CORACIL® (ezetimibe) pertenece a los compuestos hipolipidemiantes, que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. ACCION TERAPEUTICA Hipolipemiante. INDICACIONES Hipercolesterolemia Primaria CORACIL®, está indicado, solo o asociado con una estatina, como tratamiento complementario de la dieta para la reducción del colesterol total, el colesterol de baja densidad (C-LDL) y las apolipoproteinas B y triglicéridos (TG) y para el incremento del colesterol de alta densidad (C-HDL), en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar). Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo) CORACIL® está indicado, asociado con simvastatina o atorvastatina, para reducir el colesterol total (C-total) y C-LDL, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o cuando estos tratamientos no se encuentren disponibles. Sitosterolemia familiar homocigota: CORACIL® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir el sitosterol y el campesterol aumentado. El tratamiento con hipolipemiantes debe ser uno de los componentes de la intervención sobre los múltiples factores de riesgo aumentados de enfermedad vascular ateroesclerótica por hipercolesterolemia. Los hipolipemiantes deben emplearse como complemento de una dieta apropiada (restricción de grasas saturadas y colesterol) y cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (aumento de la actividad física) ha sido inadecuada. Antes de iniciar el tratamiento con CORACIL®, se deben descartar las causas secundarias de dislipidemia (diabetes, hipotiroidismo, enfermedad obstructiva hepática, insuficiencia renal crónica) y se deben considerar los fármacos que incrementen el C-LDL y disminuyan el C-HDL (progestágenos, esteroides anabólicos y corticosteroides) y tratar estas alteraciones si correspondiere. Es aconsejable realizar un perfil de lípidos para medir el C- total, el C-LDL, el C-HDL y TG. Para los niveles de TG >400 mg/dL (>4,5 mmol/L), las concentraciones de C-LDL se deben determinar por ultracentrifugación. En el momento de la hospitalización por un evento coronario agudo, es aconsejable tomar las mediciones de lípidos en el momento de la isión o dentro de las 24 horas. Estos valores pueden guiar al médico para el inicio de un tratamiento hipolipemiante en el momento de la internación o de su alta. ACCION FARMACOLOGICA Ezetimibe disminuye el colesterol sanguíneo por inhibición de la absorción intestinal del colesterol en las vellosidades intestinales donde se concentra. Esta inhibición ocasiona una disminución de aporte de colesterol intestinal al hígado con la consiguiente disminución de los depósitos de colesterol hepáticos y el aumento de la depuración del colesterol de la sangre. Ezetimibe no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, ni aumenta la excreción de ácidos biliares; este mecanismo diferente complementa al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas. En los pacientes con hipercolesterolemia Ezetimibe disminuye el C-total, el C-LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos y aumenta el CHDL. La istración concomitante de Ezetimibe con una estatina se complementa y mejora los resultados obtenidos con cualquiera de las dos drogas por separado. Todavía no se ha establecido si Ezetimibe solo o asociado a las estatinas influye sobre la morbilidad y/o la mortalidad cardiovascular. Ezetimibe no modifica la absorción de los triglicéridos, los ácidos grasos, los ácidos biliares, la progesterona, el etinilestradiol, o las vitaminas liposolubles A, D y E. El contenido de colesterol del hígado tiene principalmente tres orígenes. El hígado puede sintetizar colesterol, absorber colesterol de las lipoproteínas circulantes en la sangre, o tomar colesterol absorbido por el intestino delgado. El colesterol intestinal deriva principalmente del colesterol segregado en la bilis y del colesterol dietario. FARMACOCINETICA Después de la istración oral, ezetimibe es absorbido y conjugado extensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido). Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, las concentraciones plasmáticas pico medias de ezetimibe (Cmax) de 3.4 a 5.5 ng/mL se alcanzaron en 4 a 12 horas (Tmax). Los valores medios de Cmax del ezetimibe-glucurónido de 45 a 71 ng/mL fueron alcanzados entre 1 y 2 horas (Tmax). No hubo desviación sustancial de la proporcionalidad de dosis entre 5 y 20 mg. La biodisponibilidad absoluta de ezetimibe no puede determinarse dado que el compuesto es virtualmente insoluble en el medio acuoso adecuado para la inyección. Ezetimibe tiene una biodisponibilidad variable; el coeficiente de variación, basado en la variabilidad inter-sujetos, fue de 35 a 60% para los valores del área bajo la curva (ABC). La istración concomitante de alimentos (grasos o no grasos) no tuvo efecto sobre la extensión de absorción de ezetimibe istrado como comprimidos de 10 mg. El valor de Cmax de ezetimibe aumentó un 38% con el consumo de alimentos muy grasos. Ezetimibe puede istrarse con o sin alimentos. Ezetimibe y el glucurónido de ezetimibe tienen una alta unión (>90%) a las proteínas plasmáticas humanas. Ezetimibe es principalmente metabolizado en el intestino delgado y el hígado vía conjugación con glucurónido (reacción de fase II) con subsiguiente excreción biliar y renal. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I). En humanos, ezetimibe es rápidamente metabolizado al glucurónido de ezetimibe. Ezetimibe y su glucurónido son los principales compuestos derivados de la droga detectados en plasma, constituyendo aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% de la droga total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibe como su glucurónido son lentamente eliminados

del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas para ambos. Los perfiles concentración en plasma – tiempo muestran picos múltiples, lo que sugiere una importante circulación enterohepática. Con posterioridad a la istración oral de 14C-ezetimibe (20 mg) a seres humanos, el ezetimibe total (ezetimibe + glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radioactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radioactividad en el plasma. Entre 78% y 11% de la radioactividad istrada se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente, a lo largo de un período de recolección de 10 días. Ezetimibe fue el principal componente en las heces y representó el 69% de la dosis istrada, mientras que el glucurónido de ezetimibe fue el principal componente en la orina y representó el 9% de la dosis istrada. Poblaciones Especiales Pacientes Geriátricos Posterior a la istración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 10 días, las concentraciones en plasma del ezetimibe total fueron casi dos veces más elevadas en sujetos sanos mayores (≥ 65 años) en comparación con sujetos más jóvenes. Pacientes Pediátricos Posterior a la istración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 7 días, la absorción y el metabolismo de ezetimibe fueron similares en adolescentes (10 a 18 años) y en adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica en menores de 10 años de edad. Sexo Posterior a la istración de dosis múltiples de 10 mg/día de ezetimibe durante 10 días, las concentraciones en plasma de ezetimibe total fueron levemente superiores (<20%) en las mujeres con respecto a los hombres. Insuficiencia Hepática Después de una dosis única de 10 mg de ezetimibe, el área media bajo la curva para ezetimibe total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (Puntaje Child-Pugh 5 a 6), en comparación con sujetos sanos. Los valores ABC medios para ezetimibe total y para ezetimibe aumentaron aproximadamente 3-4 veces y 5-6 veces, respectivamente, en pacientes con deterioro moderado (puntaje Child-Pugh 7 a 9) o severo (puntaje Child-Pugh 10 a 15). Debido a los efectos desconocidos de una mayor exposición a ezetimibe en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, ezetimibe no es recomendado para estos pacientes (véanse CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES, Insuficiencia Hepática). Insuficiencia Renal Después de una dosis única de 10 mg de ezetimibe en pacientes con enfermedad renal severa (n=8; media CrCl ≤ 30 mL/min/1,73 m2), los valores ABC medios para ezetimibe total, el glucurónido de ezetimibe y ezetimibe incrementaron aproximadamente 1,5 veces, en comparación con individuos sanos (n=9). POSOLOGIA Y ISTRACION Los pacientes deben cumplir un régimen dietético para disminuir el colesterol antes de comenzar el tratamiento con CORACIL® y continuarlo mientras dure el tratamiento. La dosis recomendada es de 1 comprimido (10 mg) una vez por día. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, pacientes con insuficiencia renal o ancianos. CORACIL® puede istrarse con las comidas o lejos de ellas. Coistración con estatinas Se recomienda la toma de ambos medicamentos en el mismo momento del día y respetando las recomendaciones de dosificación de la estatina. Coistración con secuestrantes biliares Se recomienda istrar CORACIL® por lo menos 2 horas antes o 4 horas después de la istración del secuestrante biliar. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a alguno de los componentes de esta medicación. La combinación de CORACIL® con un inhibidor de HMG-CoA reductasa está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones inexplicables y persistentes de las transaminasas séricas. Todos los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Cuando CORACIL® es istrado junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una mujer que puede quedar embarazada, debe consultarse el prospecto del inhibidor de HMG-CoA reductasa específico. (Véase PRECAUCIONES, Embarazo). ADVERTENCIAS Cuando se istre CORACIL® con una estatina específica es imprescindible el conocimiento de la información para prescribir completa de esta última (contraindicaciones, dosificación, advertencias, precauciones, interacciones, reacciones adversas, etc.) para lo cual el médico se remitirá al prospecto respectivo. PRECAUCIONES Se ha informado una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas con la asociación de Ezetimibe y de una estatina que con la istración de la estatina sola. Estos aumentos en general son asintomáticos, no se asocian con colestasis y retornan a los valores normales después de la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo. Se recomienda efectuar un control de la función hepática al iniciar el tratamiento y de acuerdo a lo recomendado para cada estatina específica. No se ha informado una mayor incidencia de miopatía o rabdomiolisis con Ezetimibe que con el placebo o las estatinas. Sin embargo, constituyen reacciones adversas conocidas de las estatinas y de otros hipolipemiantes por lo que deben ser tenidas en cuenta, especialmente cuando CORACIL® se istre asociado a otro hipolipemiante. Se recomienda no istrar CORACIL® a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. (Véase Poblaciones Especiales). Interacciones con otras drogas Colestiramina: la istración concomitante de colestiramina (4 g dos veces al día) disminuyó los valores medios de ABC del ezetimibe total aproximadamente un 55%. La reducción incremental de C-LDL debido al agregado de ezetimibe a la colestiramina puede disminuir por esta interacción. Fibratos: No se ha establecido la inocuidad y efectividad de ezetimibe istrado con fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción de colesterol en la bilis y producir una colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimibe aumentó el colesterol en la bilis vesicular. No se recomienda la coistración de ezetimibe con fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes. Fenofibrato: En un estudio farmacocinético la istración concomitante de fenofibrato incrementó las concentraciones de ezetimibe total aproximadamente 1,5 veces. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético la istración concomitante de gemfibrozil incrementó las concentraciones de ezetimibe total aproximadamente 1,7 veces. Inhibidores de HMG-CoA reductasa: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimibe se coistró con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fluvastatina. Ciclosporina: El nivel de ezetimibe total aumentó 12 veces en un paciente con trasplante renal que recibió múltiples medicaciones, incluida la ciclosporina. Los pacientes que reciben ezetimibe junto con ciclosporina deben ser cuidadosamente monitoreados.

Warfarina: La istración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio realizado en doce hombres adultos sanos. Digoxina: La istración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de digoxina ni sobre los parámetros del ECG (FC, intervalos PR, QT y QTcs) en un estudio realizado en doce hombres adultos sanos. Anticonceptivos Orales: La coistración de ezetimibe (10 mg una vez al día) con anticonceptivos orales no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de etinilestradiol o levonorgestrel en un estudio en 18 mujeres adultas sanas. Cimetidina: Dosis múltiples de cimetidina (400 mg dos veces al día) no tuvieron efecto significativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimibe y ezetimibe total en un estudio realizado en doce adultos sanos. Antiácidos: En un estudio en 12 adultos sanos, la istración de una dosis única de un antiácido (que contiene aluminiio) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad oral de ezetimibe total, del glucurónido de ezetimibe, ni de ezetimibe tomando como base los valores de ABC. El valor Cmáx de ezetimibe total disminuyó en un 30%. Glipizida: En un estudio en 12 hombres adultos sanos, los niveles de ezetimibe en condiciones estables (10 mg una vez al día) no tuvieron efecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de glipizida. Una sola dosis de glipizida (10 mg) no tuvo efecto significativo sobre la exposición a ezetimibe total o a ezetimibe. En un estudio realizado en doce hombres adultos sanos ezetimibe no tuvo efecto significativo sobre una serie de drogas (cafeína, dextrometorfan, tolbutamida y midazolam IV) que se sabe son metabolizadas por el citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8/9 y 3A4). Esto indica que ezetimibe no es ni un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450 y es improbable que ezetimibe afecte el metabolismo de drogas que son metabolizadas por estas enzimas. Carcinogénesis y Tumorogénesis Se llevó a cabo un estudio dietario sobre carcinogenicidad de 104 semanas con ezetimibe en ratas, en dosis de hasta 1500 mg/kg/día (machos) y 500 mg/kg/día (hembras) (aproximadamente 20 veces la exposición humana a los 10 mg diarios, basados en ABC 0-24hs para el ezetimibe total). Un estudio dietario sobre carcinogenicidad de 104 semanas con ezetimibe también se llevó a cabo en ratones en dosis de hasta 500 mg/kg/día (>150 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para el ezetimibe total). No hubo incrementos estadísticamente significativos en las incidencias de tumores en ratas o ratones tratados con el fármaco. Mutagénesis No se observaron evidencias de mutagenicidad en un test de mutagenicidad microbiana in vitro (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observaron evidencias de clastogenicidad en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica de seres humanos con activación metabólica o sin ella. Sumado a ello, no hubo evidencias de genotoxicidad en el test del micronúcleo en ratones in vivo. Embarazo y Reproducción No existen estudios adecuados y bien controlados de ezetimibe en mujeres embarazadas. Ezetimibe solo se debe usar durante el embarazo en el caso que el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto. En estudios por vía oral de ezetimibe sobre el desarrollo embrio-fetal llevados a cabo en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencias de efectos embrioletales a las dosis estudiadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó una mayor incidencia de hallazgos esqueléticos fetales comunes (par extra de costillas torácicas, centros espinales de las vértebras cervicales sin osificar, costillas más cortas) con 1000 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para ezetimibe total). En los conejos tratados con ezetimibe se observó una mayor incidencia de costillas torácicas extra con 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para ezetimibe total). Ezetimibe atravesó la placenta cuando las ratas y conejas preñadas recibieron dosis orales múltiples. Estudios con dosis múltiples de ezetimibe istrado en combinación con inhibidores de HMG-CoA reductasa en ratas y conejos durante la organogénesis dieron por resultado mayores exposiciones a ezetimibe y a las estatinas. Los hallazgos a nivel de reproducción se presentaron con dosis más bajas en el tratamiento combinado comparado con la monoterapia. Todos los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Cuando CORACIL® es istrado junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una mujer que puede quedar embarazada, se debe consultar el prospecto del inhibidor de la HMG-CoA reductasa. (Véase CONTRAINDICACIONES). En los estudios de fertilidad de ezetimibe por vía oral llevados a cabo en ratas, no hubo evidencias de toxicidad reproductiva en dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (aproximadamente 7 veces la exposición humana a los 10 mg diarios basados en ABC 0-24hs para ezetimibe total). Lactancia En estudios en ratas, la exposición al ezetimibe total en las crías lactantes alcanzó la mitad de la observada en el plasma materno. No se sabe si ezetimibe se excreta en la leche humana; por lo tanto CORACIL® no se debe usar en madres en período de lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo para el lactante. Empleo en pediatría La farmacocinética de ezetimibe en adolescentes (10 a 18 años) ha demostrado ser similar a la de los adultos. La experiencia en el tratamiento con ezetimibe en la población pediátrica se limita a 4 pacientes (9 a 17 años) en el estudio de sitosterolemia y a 5 pacientes (11 a 17 años) en el estudio de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. No se recomienda el tratamiento con CORACIL® en niños (<10 años). Empleo en geriatría De los pacientes que recibieron ezetimibe en los estudios clínicos, 948 tenían 65 años o más (esto incluyó 206 con 75 años y mayores). La efectividad e inocuidad de ezetimibe fue similar entre estos pacientes e individuos más jóvenes. No se puede descartar la mayor sensibilidad de algunas personas mayores. REACCIONES ADVERSAS Los informes existentes indican que, en general, ezetimibe es bien tolerado. Las reacciones adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con ezetimibe como monoterapia fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, artralgia, dolor torácico, diarrea, dolor abdominal, sinusitis, vértigo, faringitis, tos, infección viral, fatiga. Las reacciones adversas informadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con ezetimibe asociado con una estatina fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, sinusitis, dolor abdominal, artralgia, fatiga, diarrea, faringitis, vértigo, dolor torácico. La incidencia de aumento de las transaminasas fue ligeramente superior en los pacientes en tratamiento con ezetimibe asociado a una estatina que con la estatina sola. La incidencia total de los eventos adversos informados con ezetimibe fue similar a la informada con placebo, y el porcentaje de interrupción debido a eventos adversos fue también similar para ezetimibe y para placebo. SOBREDOSIFICACION No se han informado casos de sobredosis con ezetimibe. La istración de ezetimibe, 50 mg/día, a 15 individuos durante 14 días por lo general fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis se deberán emplear medidas sintomáticas y de apoyo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Buenos Aires: (011) 4962-6666/2247 Hospital Nacional Alejandro Posadas - Buenos Aires: (011) 4654-6648/4658-7777 Tratamiento orientativo inicial de la sobredosis: luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o istración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el pro-

fesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico. Carbón activado. Purgante salino (45 a 60 minutos luego del carbón activado). Hemodiálisis. INFORMACION PARA EL PACIENTE Lea esta información cuidadosamente antes de comenzar a tomar CORACIL® y cada vez que lo tome. Puede haber nueva información. Esta información no reemplaza la comunicación con el médico respecto a su estado clínico o al tratamiento que debe recibir. Transmítale a su médico las preguntas que le surjan respecto a CORACIL®. Sólo él puede determinar si ese es el medicamento adecuado para usted. ¿Qué es CORACIL®? CORACIL® es un medicamento que se usa para bajar los niveles de colesterol total y del colesterol LDL en la sangre. Se utiliza para pacientes que no pueden controlar sus niveles de colesterol con la dieta solamente. Se puede utilizar solo o con otros medicamentos para tratar el colesterol elevado. Se debe seguir una dieta baja en grasas mientras se toma el medicamento. CORACIL® trabaja para reducir la cantidad de colesterol que su organismo absorbe. No ayuda a bajar de peso. Para mayor información sobre el colesterol, consultar la sección que sigue: “¿Qué debo saber respecto al colesterol elevado?”. ¿Quienes no deben tomar CORACIL®? • No debe tomar CORACIL® si se es alérgico al ezetimibe, el principio activo que contiene, o a las sustancias inactivas. El listado de ingredientes inactivos se puede consultar en la fórmula que figura en el prospecto completo del producto. • No debe tomar CORACIL® si padece alguna enfermedad hepática activa. • Si está embarazada o amamantando no debe tomar CORACIL® en combinación con una estatina. ¿Qué debo decirle a mi médico antes o durante mi tratamiento con CORACIL®? Usted debe consultar a su médico respecto a cualquier medicamento recetado o de venta libre que esté tomando o vaya a tomar, inclusive los remedios naturales o de hierbas. Comunicarle al médico todos sus antecedentes clínicos, inclusive alergias. Contarle si: • Alguna vez ha tenido problemas hepáticos. CORACIL® puede no ser adecuado para usted. • Está embarazada o intenta quedar embarazada. Su médico debe decidir si CORACIL® es adecuado o no para usted. • Está amamantando. No sabemos si CORACIL® se transmite al bebé a través de la leche. Su médico debe decidir si CORACIL® es adecuado o no para usted. • Experimenta dolor, inflamación o debilidad muscular sin causa aparente. Forma en que debo tomar CORACIL®: • Tome CORACIL® una vez al día, con o sin alimentos. Para no olvidarse de ingerirlo es conveniente tomarlo a la misma hora todos los días, ya sea con el desayuno, con la cena o a la hora de acostarse. En caso de estar tomando otro medicamento para reducir el colesterol consulte con su médico si pueden tomarse ambos en forma conjunta. • Si se olvidó de tomar CORACIL®, hágalo tan pronto como se acuerde. No obstante no tome más de una dosis de CORACIL® en el día. • Continúe con la dieta para bajar el colesterol mientras esté tomando CORACIL®. Consulte con su médico en caso de necesitar información nutricional. • Continúe tomando CORACIL® a menos que su médico le diga que lo interrumpa. Es importante que continúe con el medicamento aunque no se sienta mal. Visite regularmente al médico para controlar su nivel de colesterol y los efectos secundarios. Es probable que su médico le haga análisis de sangre para controlarle el hígado antes de comenzar a tomar CORACIL® en forma conjunta con una estatina y durante el tratamiento. Posibles efectos secundarios de CORACIL® Los pacientes informaron pocos efectos secundarios mientras estuvieron bajo tratamiento con CORACIL®. Comuníquelo a su médico en caso que tenga dolor de estómago, se sienta cansado o tenga algún otro síntoma clínico mientras lo está tomando. Consulte con su médico o farmacéutico respecto a una lista completa de efectos secundarios. ¿Qué se debe saber respecto al colesterol elevado? El colesterol es un tipo de grasa que se halla en la sangre. Su colesterol total está compuesto principalmente de colesterol LDL y de colesterol HDL. Al colesterol LDL se lo llama colesterol “malo” porque se puede acumular en las paredes de las arterias y formar una placa. A lo largo del tiempo la placa acumulada puede causar un estrechamiento de las arterias. Este estrechamiento puede hacer más lento el flujo de sangre hacia el corazón, el cerebro y otros órganos. El colesterol LDL elevado es una de las principales causas de enfermedades cardiovasculares. Al colesterol HDL se lo llama colesterol “bueno” porque evita que el colesterol malo se acumule en las arterias. Los triglicéridos también son grasas que se encuentran en la sangre. Información general sobre CORACIL® Los medicamentos algunas veces se prescriben para estados que no se mencionan en las hojas de información para pacientes. No utilice CORACIL® para un estado para el que no ha sido recetado. No recomiende CORACIL® a otras personas, aunque tengan su mismo estado, puede hacerles daño. Aquí se resume la información más importante sobre CORACIL®. En el caso que desee ampliar esta información consulte con su médico. PRESENTACION Envases conteniendo 10 y 30 comprimidos. CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO Conservar a temperatura ambiente. Proteger de la humedad. NO DEJE MEDICAMENTOS AL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Gador GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (54-11) 4858-9000 Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado Nº 51.468. Producto registrado en Bolivia, Paraguay y República Dominicana. Fecha de última revisión: 01/2006 12403901-6

VASOTENAL EZ SIMVASTATINA / EZETIMIBE VIA ORAL Comprimidos recubiertos 10/10 mg y 20/10 mg FORMULAS VASOTENAL EZ Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Simvastatina 10 mg; Ezetimibe 10 mg. Excipientes: Butilhidroxianisol; Ácido ascórbico; Ácido cítrico; Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Lactosa; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina; Polietilenglicol 6000. VASOTENAL EZ 20/10 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Simvastatina 20 mg; Ezetimibe 10 mg. Excipientes: Butilhidroxianisol; Ácido ascórbico; Ácido cítrico; Dióxido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Lactosa; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina; Carmín de cochinilla, laca alumínica (CI75470, laca alumínica); FD&C rojo # 40, laca alumínica (CI 16035, laca alumínica); Polietilenglicol 6000. ACCION TERAPEUTICA Hipolipemiante. INDICACIONES Hipercolesterolemia primaria: VASOTENAL EZ está indicado como tratamiento complementario de la dieta, para reducir el colesterol total, el colesterol-LDL, las apolipoproteínas B, los triglicéridos y el colesterol no HDL y aumentar el colesterol-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterozigota familiar y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homozigota: VASOTENAL EZ está indicado para reducir el colesterol total y el colesterol-LDL, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o cuando estos tratamientos no se encuentren disponibles. El tratamiento con hipolipemiantes debe ser uno de los componentes de la intervención sobre los múltiples factores de riesgo aumentados de enfermedad vascular ateroesclerótica por hipercolesterolemia. Los hipolipemiantes deben emplearse como complemento de una dieta apropiada (restricción de grasas saturadas y colesterol) y cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (aumento de la actividad física) ha sido inadecuada. Antes de iniciar el tratamiento con VASOTENAL EZ se deben excluir o tratar las dislipidemias secundarias (por ej.: Hipotiroidismo, diabetes mellitus no controlada, síndrome nefrótico, disproteinemias, alcoholismo, enfermedad hepática obstructiva, insuficiencia renal crónica y tratamiento con drogas que aumentan el colesterol-LDL o disminuyen el colesterol-HDL [progestágenos, anabólicos y corticoides]). En muchos pacientes con hipertrigliceridemia el colesterol-LDL puede estar bajo o normal aunque el colesterol total se encuentre elevado. En estos casos VASOTENAL EZ no está indicado. En ocasión de la hospitalización por un evento coronario agudo es conveniente efectuar una determinación de los lípidos en el momento de la isión o dentro de las primeras 24 horas. Dicha determinación sirve de guía para el inicio del tratamiento hipolipemiante durante la internación o en el momento del alta. La determinación de los lípidos debería realizarse a intervalos no menores de 4 semanas y la dosis de Simvastatina debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento. ACCION FARMACOLOGICA La Simvastatina es un hipolipemiante perteneciente al grupo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas. Es una lactona inactiva que, después de la ingestión oral, es hidrolizada a su ß-hidroxiácido activo correspondiente. Este es un inhibidor potente de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. Esta conversión es un paso temprano y limitativo de la biosíntesis

de colesterol. La Simvastatina ha demostrado disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL y apolipoproteína B. Además, durante el tratamiento con Simvastatina se ha observado reducción del colesterol-VLDL y de los triglicéridos plasmáticos y aumento del colesterol-HDL. En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria e hipercolesterolemia la Simvastatina está indicada para reducir el riesgo de mortalidad total al disminuir la muerte de origen coronario; reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal; reducir el riesgo de ser sometido a procedimientos de revascularización miocárdica y reducir el riesgo de ictus o crisis isquémicas transitorias. Ezetimibe disminuye el colesterol sanguíneo por inhibición de la absorción del colesterol en las vellosidades intestinales donde aparentemente se localiza. Esta inhibición ocasiona una disminución de aporte de colesterol intestinal al hígado con la consiguiente disminución de los depósitos de colesterol hepáticos y el aumento de la depuración del colesterol de la sangre. Este mecanismo de acción es diferente y complementario del de las estatinas. En los pacientes con hipercolesterolemia Ezetimibe disminuye el colesterol total, el colesterol-LDL, las apolipoproteínas B y los triglicéridos y aumenta el colesterol-HDL. Ezetimibe no modifica la absorción de los triglicéridos, los ácidos grasos, los ácidos biliares, la progesterona, el etilestradiol, o las vitaminas liposolubles A y D. Farmacocinética: Simvastatina: Es una lactona inactiva que en el organismo es rápidamente transformada por hidrólisis hepática en su metabolito activo ß-hidroxiácido. La Simvastatina se absorbe bien por vía oral. Los alimentos no alteran la absorción. Luego de la istración oral de Simvastatina marcada con C14 la concentración plasmática máxima de Simvastatina y sus metabolitos se observa aproximadamente a las 2 horas de la istración y declina rápidamente hasta el 10% de la concentración máxima en un lapso de 12 horas. La Simvastatina sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, su principal sitio de acción, con la consiguiente eliminación de la droga en la bilis. Por este motivo, se estima que la disponibilidad de la droga en la circulación general es baja. Tanto la Simvastatina como su ß-hidroxiácido activo presentan una elevada unión a las proteínas plasmáticas (95%). Los metabolitos activos principales son el ß-hidroxiácido y los derivados 6-hidroxi, 6-hidroximetil y 6-exometilene. Luego de la istración oral, 13% de la dosis es eliminada en la orina y 60% en las heces. Ezetimibe: istrado por vía oral Ezetimibe se absorbe y es ampliamente conjugado a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo que alcanza la concentración plasmática máxima (Tmax) entre 1 y 2 horas después. Los alimentos no alteran la absorción. Tanto Ezetimibe como Ezetimibe-glucurónido presentan una elevada unión a las proteínas del plasma (> 90%). El metabolismo oxidativo de Ezetimibe es mínimo. Ezetimibe es principalmente metabolizado mediante conjugación con ácido glucurónico en el intestino y en el hígado, con posterior eliminación biliar y renal. Los principales compuestos detectados en el plasma son Ezetimibe (10 a 20%) y Ezetimibe-glucurónido (80 a 90%), ambos son eliminados del plasma lentamente con una vida media de alrededor de 22 horas. El trazado de la curva de concentración tiempo indicaría circulación enterohepática. Aproximadamente el 80% de la dosis se recupera en las heces (principalmente como Ezetimibe) y el 10% en la orina (principalmente como Ezetimibe-glucurónido). En los ancianos se han informado concentraciones plasmáticas 2 veces mayores que en los individuos jóvenes. En niños y adolescentes de 10 a 18 años la farmacocinética fue similar que en los adultos. No se cuenta con datos en niños menores de 10 años. Las mujeres presentan concentraciones plasmáticas ligeramente superiores ( > 20%) que los varones. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa presentan un aumento de la AUC de 3 a 6 veces. Por tal motivo, VASOTENAL EZ no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ? 30 ml/minuto) presentan un aumento de la AUC de alrededor de 1,5 veces. POSOLOGIA Y FORMA DE ISTRACION Los pacientes deben cumplir un régimen dietético para disminuir el colesterol antes de comenzar el tratamiento con VASOTENAL EZ (Simvastatina / Ezetimibe) y continuarlo mientras dure el tratamiento. Las dosis de Simvastatina deben adaptarse a cada paciente en particular de acuerdo con los niveles séricos basales de colesterol-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta obtenida. VASOTENAL EZ (Simvastatina / Ezetimibe) se toma una vez al día por la noche, con las comidas o lejos de ellas. La dosis inicial recomendada es un comprimido de VASOTENAL EZ (Simvastatina 20 mg / Ezetimibe 10 mg) por día. En los pacientes que no requieran un tratamiento muy enérgico se puede iniciar el tratamiento con un comprimido de VASOTENAL EZ (Simvastatina 10 mg / Ezetimibe 10 mg) por día. En los pacientes que requieran un tratamiento más enérgico se emplearán dosis de hasta 80 mg / 10 mg, debiendo recurrirse en estos casos a la istración adicional de Simvastatina por separado hasta completar la dosis requerida.

Los ajustes de la dosis deben realizarse a intervalos de dos semanas o mayores. Se recomienda controlar periódicamente la colesterolemia y considerar la reducción de la dosis de Simvastatina si el colesterol disminuye a valores significativamente menores de los esperados. En la hipercolesterolemia familiar homozigota la dosis recomendada es de 40/10 mg/día u 80/10 mg/día istrados en una sola toma a la noche, debiendo recurrirse en estos casos a la istración adicional de Simvastatina por separado hasta completar la dosis requerida. En esta indicación VASOTENAL EZ debe usarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. En los pacientes en tratamiento con ciclosporina no debe superarse la dosis de 10/10 mg/día (ver Advertencias, Músculo esquelético). No es necesario el ajuste de la dosis en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda istrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ? 30 ml/ minuto). Se recomienda no istrarlo a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación Child Pugh de 7 o mayor). CONTRAINDICACIONES Pacientes con hipersensibilidad reconocida a cualquiera de los componentes de este medicamento o a otras estatinas. No istrar a pacientes con enfermedad hepática activa, alcoholismo crónico o con valores elevados de enzimas hepáticas de origen desconocido. E m ba r a z o: V A S O TE N AL E Z e s t á con t r ain d i c a d o du r a n t e e l e m bar a zo . La istración de VASOTENAL EZ a mujeres en edad fértil se realizará sólo cuando sea altamente improbable el embarazo y luego de informar debidamente sobre los riesgos potenciales para el feto. Si la paciente quedara embarazada, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato. Lactancia: VASOTENAL EZ está contraindicado durante la lactancia. Como una pequeña cantidad de las estatinas se excreta en la leche y es posible la aparición de reacciones adversas en el lactante, las mujeres bajo tratamiento con VASOTENAL EZ no deben amamantar a sus niños. ADVERTENCIAS Músculo esquelético: La Simvastatina y otras estatinas pueden causar ocasionalmente miopatía que se manifiesta por dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular asociados con un aumento pronunciado de la K ( > 10 veces el límite superior normal). Se ha informado raramente rabdomiolisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria. El riesgo de miopatía es aumentado por la disminución marcada de la actividad de la HMG-CoA reductasa en plasma. El riesgo de miopatía/ rabdomiolisis es aumentado por el tratamiento concomitante con otras drogas: Inhibidores potentes del CYP3A4: Ciclosporina; itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día). Hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se los istra solos: Gemfibrozil, otros fibratos o ácido nicotínico (niacina) istrado en dosis hipolipemiantes (> 1 g / día). Otras drogas: Amiodarona, verapamilo o diltiazem con dosis altas de Simvastatina. El riesgo de miopatía / rabdomiolisis está relacionado con la dosis de Simvastatina. Por lo tanto, 1) Se recomienda evitar el uso concomitante de VASOTENAL EZ con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona o grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro por día). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se recomienda suspender el tratamiento con VASOTENAL EZ. Se recomienda evitar el tratamiento concomitante con otras drogas que sean inhibidoras potentes del CYP3A4 en dosis terapéuticas, a menos que el beneficio de la asociación sobrepase los riesgos aumentados. 2) Se debe evitar el uso concomitante de VASOTENAL EZ con gemfibrozil y otros fibratos porque aumenta el riesgo cuando se los emplea concomitantemente con Simvastatina y se desconoce la eficacia y seguridad del uso simultáneo con Ezetimibe. 3) La dosis de VASOTENAL EZ no debe exceder los 10/ 10 mg/ día en los pacientes que se encuentren en tratamiento con ciclosporina o dosis hipolipemiantes de niacina (> 1g /día). La asociación de VASOTENAL EZ con otros medicamentos debe ser evitada a menos que el beneficio justifique el riesgo potencial de la asociación. 4) Se recomienda precaución al istrar VASOTENAL EZ a un paciente que ya se encuentra en tratamiento con ciclosporina. 5) La dosis de VASOTENAL EZ no debe excederse los 20/10 mg / dia en pacientes en tratamiento con amiodarona o verapamilo. El uso de dosis mayores debe ser evitado a menos que el beneficio clínico sobrepase el riesgo aumentado de miopatía.

6) Todos los pacientes que inicien el tratamiento o a los que se les aumente la dosis de VASOTENAL EZ, deben ser informados sobre el riesgo de miopatía y sobre la conveniencia de comunicar rápidamente cualquier dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular sin causa aparente. El tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía. L a presencia de estos síntomas y/o una K aumentada más de 10 veces el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas se resuelven y la K se normaliza cuando se interrumpe el tratamiento precozmente. Debe considerarse la determinación periódica de la K al iniciar el tratamiento y cuando se aumentan las dosis, aunque este control no asegura la prevención de la miopatía. 7) Muchos de los pacientes que presentaron rabdomiolisis tenían cuadros clínicos complicados incluyendo insuficiencia renal preexistente, usualmente como consecuencia de una diabetes de larga evolución. Estos pacientes requieren mayor control clínico. El tratamiento debe ser temporalmente discontinuado unos pocos días antes de la cirugía mayor programada o cuando sobrevienen condiciones médicas o quirúrgicas importantes. Disfunción hepática: Se han informado muy excepcionalmente aumentos persistentes de las transaminasas (TGO, TGP) al triple o más del límite superior normal en pacientes que recibieron Simvastatina y Ezetimibe en ensayos clínicos. Se recomienda estudiar la función hepática antes del comienzo y luego periódicamente (por ej.: Cada seis meses) durante el primer año de tratamiento o hasta completar un año después del último aumento de la dosis. Los pacientes que requieran una dosis de Simvastatina de 80 mg/día deben realizar un control adicional a los tres meses. Ante un aumento de las transaminasas se repetirá rápidamente la determinación para confirmarlo y se controlará a intervalos más cortos hasta que los valores vuelvan a la normalidad. Si el aumento de las transaminasas persiste y es igual o mayor al triple del valor máximo normal, se recomienda interrumpir el tratamiento. VASOTENAL EZ debe ser istrado con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o el aumento de las transaminasas de origen desconocido son contraindicaciones para usar VASOTENAL EZ. Se ha informado una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas con la asociación de Ezetimibe y de una estatina que con la istración de la estatina sola. Estos aumentos en general son asintomáticos, no se asocian con colestasis y retornan a los valores normales después de la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo. Se recomienda no istrar VASOTENAL EZ a pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. PRECAUCIONES Como la Simvastatina puede producir aumento de las transaminasas y de la K, esto debe ser considerado en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en pacientes en tratamiento con VASOTENAL EZ. Los pacientes deben ser advertidos sobre la conveniencia de comunicar rápidamente al médico la aparición de dolor, aumento de la sensibilidad o debilidad muscular de causa desconocida y sobre la necesidad de informar a otros médicos que les indiquen otras medicaciones que se encuentran tomando VASOTENAL EZ. Embarazo y lactancia: VASOTENAL EZ está contraindicado en el embarazo y la lactancia (ver Contraindicaciones). Uso pediátrico: La experiencia clínica es limitada, se recomienda no istrar VASOTENAL EZ a niños y adolescentes. Uso geriátrico: Se ha informado que la eficacia y la seguridad de Simvastatina y Ezetimibe son similares en los ancianos y en los individuos jóvenes. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS No se han informado interacciones farmacocinéticas de importancia con la istración concomitante de Simvastatina y Ezetimibe. Simvastatina: Interacciones mediadas por el CYP3A4: La Simvastatina es metabolizada por el CYP3A4 pero no inhibe su actividad, por lo tanto, se considera poco probable que afecte las concentraciones plasmáticas de otras drogas metabolizadas por el CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, drogas anti HIV inhibidoras de la proteasa, nefazodona, grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1 litro / día) pueden aumentar el riesgo de miopatía por reducción de la eliminación de Simvastatina. Interacciones con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía por sí solas: Gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico, > 1 g /día). Amiodarona o verapamilo: La istración concomitante con Simvastatina aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiolisis. La dosis de VASOTENAL EZ no debe exceder los 20/10 mg/día. El uso de dosis mayores debe ser evitado a menos que el beneficio clínico sobrepase el riesgo aumentado de miopatía. Diltiazem: La istración conjunta con VASOTENAL EZ en altas dosis puede aumentar el riesgo de miopatía.

Antipirina: La Simvastatina no tiene efecto sobre la farmacocinética de la antipirina. Sin embargo como la Simvastatina es metabolizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, no se pueden excluir posibles interacciones con otras drogas metabolizadas por la misma isoenzima. Propranolol: Se ha observado una disminución de la C max media sin cambios en la AUC de la Simvastatina y sus metabolitos activos con la istración concomitante de propranolol. La relevancia clínica de estos hallazgos es poco clara. La farmacocinética del propranolol no fue afectada. Digoxina: Se ha descrito un leve aumento de la concentración plasmática de digoxina. Por lo tanto se recomienda un control cuidadoso de los pacientes en tratamiento con digoxina cuando se inicie el tratamiento con Simvastatina. Anticoagulantes orales: La istración de Simvastatina aumenta levemente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos (aumento promedio del tiempo de protrombina inferior a 2 segundos). Se han informado sangrados y aumentos clínicamente significativos del tiempo de protrombina en pacientes tratados concomitantemente con otras estatinas y anticoagulantes cumarínicos. En los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes de esta clase, se controlará el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con VASOTENAL EZ y luego con una frecuencia suficiente durante el período inicial de tratamiento para asegurar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez determinada la estabilidad del tiempo de protrombina, los controles deben realizarse en los intervalos usualmente recomendados en los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. El mismo procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o si se interrumpe el tratamiento con VASOTENAL EZ. La Simvastatina no ha producido sangrados ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Ezetimibe: Colestiramina: Disminuye significativamente el AUC de Ezetimibe por lo cual puede disminuir la suma de efectos de ambas drogas sobre las LDL. Fibratos: Tanto los fibratos como Ezetimibe aumentan la concentración de colesterol en la bilis. Se recomienda no istrar esta asociación hasta que se demuestre su seguridad y eficacia. El fenofibrato y el gemfibrozil aumentaron 50 y 70% respectivamente, la concentración plasmática de Ezetimibe. Ciclosporina: Se ha informado aumento de la concentración plasmática de Ezetimibe en pacientes transplantados renales en tratamiento con ciclosporina. Se recomienda control estricto de los pacientes en tratamiento con Ezetimibe y ciclosporina. No se han observado interacciones clínicamente significativas de Ezetimibe con warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), cimetidina, antiácidos y glipizida. REACCIONES ADVERSAS Se ha informado que la asociación de Simvastatina con Ezetimibe en dosis de 10 /10 mg a 80/10 mg es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas con la asociación fueron: Astenia, artralgia, mialgia, mareos y cefalea. Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con Ezetimibe asociado con otras estatinas fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, sinusitis, dolor abdominal, artralgia, fatiga, diarrea, faringitis, vértigo, dolor torácico. La incidencia de aumento de las transaminasas fue ligeramente superior en los pacientes en tratamiento con Ezetimibe asociado a una estatina que con la estatina sola. Las reacciones adversas informadas en ? 2% de los pacientes tratados con Ezetimibe como monoterapia fueron: Infección respiratoria alta, cefalea, mialgia, dolor lumbar, artralgia, dolor torácico, diarrea, dolor abdominal, sinusitis, vértigo, faringitis, tos, infección viral, fatiga. Ocasionalmente se han informado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con Simvastatina sola: Cefalea, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, astenia, náuseas y dispepsia. Los siguientes efectos han sido comunicados durante el tratamiento con estatinas. No todos los efectos incluidos han estado asociados necesariamente con la Simvastatina: Esqueléticos: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiolisis, artralgias. Neurológicos: Temblor, mareos, vértigo, disminución de la memoria, parestesia, neuropatía periférica, ansiedad, insomnio, depresión. Reacciones de hipersensibilidad: Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad que incluyó una o más de las siguientes características: Anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, anticuerpos antinucleares positivos, aumento de la eritrosedimentación, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, flushing, malestar, disnea, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, pancreatitis, hepatitis, ictericia. Piel: Alopecía, prurito, erupción.

Aparato reproductor: Ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil. Ojos: Progresión de las cataratas, oftalmoplejia. Anormalidades de laboratorio: Aumento de las transaminasas, de la fosfatasa alcalina, de la gamma-glutamil transpeptidasa y de la bilirrubina; anormalidades en las pruebas de función tiroidea. Alrededor del 5% de los pacientes presentó elevación de la K de 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones, este aumento es atribuible a la fracción no cardíaca de la K. Generalmente no se informó dolor o disfunción muscular. SOBREDOSIFICACION No se han informado casos de sobredosis con la asociación de Simvastatina y Ezetimibe. Simvastatina: Se han informado unos pocos casos de sobredosis de Simvastatina en seres humanos, sin presentarse síntomas específicos. La dosis máxima istrada fue de 3600 mg. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Se desconoce si la Simvastatina y sus metabolitos son dializables. Ezetimibe: No se han informado casos de sobredosis con Ezetimibe. En caso de sobredosis se recomienda tratamiento sintomático y de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. PRESENTACIONES VASOTENAL EZ comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color blanco, ranurados, codificados STE en una cara y con isotipo de identificación Roemmers en la otra. VASOTENAL EZ 20/10 comprimidos recubiertos: Envases conteniendo 15 y 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color rosa, ranurados, codificados STE 20 en una cara y con isotipo de identificación Roemmers en la otra. Instrucciones para desprender los comprimidos: 1. Separar completamente la unidad del blister por el precorte 2. Expulsar el comprimido presionando sobre el alveolo 1.

2.

MANTENER EN SU ENVASE ORIGINAL HASTA SU UTILIZACION MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS CONSERVAR EN LUGAR SECO A TEMPERATURA AMBIENTE DE 25ºC VARIACION ITIDA ENTRE 15 Y 30ºC Industria Argentina. Venta bajo receta. Medicamento autorizado por el Ministerio de Salud y Ambiente. Certificado Nº 51.880. Directora Técnica: Mirta Beatriz Fariña, Farmacéutica. Elaborado en José E. Rodó 6424, C1440AKJ Buenos Aires. Fecha de última actualización: Diciembre de 2004. ROEMMERS S.A.I.C.F. Fray Justo Sarmiento 2350, B1636AKJ Olivos, Pcia. de Buenos Aires Información a profesionales y s www.roemmers.com.ar

0-800-333-5658