Farmacos Hipolipemiantes 27 Septiembre 1o6kp
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FARMACOS HIPOLIPEMIANTES
Dr. FRANCISCO XAVIER HERNANDEZ MANRIQUE MS.c
DISLIPIDEMIAS INTRODUCCION
Las
patologías
cardiovasculares multifactoriales
son y
pese
al
enorme número de factores identificados
el
90%
del
riesgo puede ser atribuido a Dislipidemias, HTA, tabaco y Diabetes Mellitus. Fuente: Circulation 2003; 290: 891 -897
DISLIPIDEMIAS DEFINICION
Las Dislipidemias se definen como síndromes caracterizados por cambios en los niveles de las lipoproteínas séricas y de sus lípidos componentes a un grado que afectan la salud.
Fuente: Am J Med 2002;112: 10S-8S
DISLIPIDEMIAS
Actúa sobre las lipoproteínas como:
1.
HDL (lipoproteína de alta densidad),
2.
LDL (lipoproteína de baja densidad) y
3.
el VLDL (lipoproteína de muy baja densidad), las dos últimas son las principales responsables de las enfermedades cardiovasculares, ya que LDL transporta el colesterol a los tejidos y el VLDL eleva los triglicéridos en sangre, formando placas de ateroma que más tarde bloquearan las arterias y arteriolas del organismo, produciendo un desequilibrio en la perfusión y la irrigación de los tejidos, desencadenando la isquemia y necrosis de ellos.
ORIGEN DE LAS GRASAS DEL ORGANISMO 2. Ingreso exógeno a través de la dieta
1. Síntesis interna: Por el hígado que las traslada al intestino a través de la bilis
Estómago
Hígado
Intestino
Vesícula biliar
Tejido muscular
Tejido adiposo
Torrente sanguíneo
INICIO DE FORMACIÓN DE UNA PLACA DE COLESTEROL (ATEROMA)
Capa media
Células musculares lisas
3
4
Endotelio
2
1
Lamina elástica interna Lamina basal
Luz del vaso
1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina que recubre los vasos, dañado por turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco 2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos 3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria y oxidación de las mismas 4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media
FORMACIÓN DE UNA PLACA DE COLESTEROL (ATEROMA)
Células musculares lisas Lamina elástica interna
Capa media Endotelio
Lamina basal
Luz del vaso
Los monocitos ó macrófagos que han penetrado en la capa media de la arteria fagocitan partículas de LDL colesterol oxidado y se acumulan en esa capa. Algunos monocitos se rompen y sueltan su contenido, LDL colesterol oxidado, que es muy agresivo para la pared de la arteria
PLACA DE ATEROMA FORMADA
Células musculares lisas
2 Capa media
4
3
Lamina elástica interna
Endotelio
Luz del vaso
1
Lamina basal
1. Endotelio alterado, cubriendo la placa, que hace prominencia hacia la luz del vaso 2. Gran cantidad de macrófagos cargados de grasa en la capa media de la pared de la arteria 3. Colesterol oxidado libre, muy dañino, en la capa media de la pared arterial 4. Algunas células musculares libres que han emigrado también a la capa media Esta placa de colesterol puede romperse, formándose alrededor un coágulo, ocluyendo completamente la luz del vaso, provocando un infarto de miocardio, una trombosis o la gangrena de las piernas
PLACA DE ATEROMA HISTORIA NATURAL Normal
Estrías grasas
Placa fibrosa
Ruptura de Placa placa / fisura arterioesc. / trombosis obstructiva
Angina inestable
IAM Muerte súbita
Etapa “silente”
Angor de esfuerzo Claudicación
Incremento de edad
Stroke Isquemia de / otros
TROMBO
VALORES NORMALES DE LIPIDOS EN SANGRE VALORES NORMALES
VALORES DE RIESGO
Colesterol total
< 200 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 240 mg/dL
Triglicéridos
< 150 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 200 mg/dl
ALTO RIESGO
> 500 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 130 mg/dL
ALTO RIESGO
> 160 mg/dL
LDL
HDL
< 130 mg/dL
50 mg/dL en mujeres 40 mg/dL en hombres
NIVEL DE RIESGO < 35 -40 mg/dL
SINTESIS DEL COLESTEROL
COLESTEROL
Estructura 3D del colesterol; en rojo, el grupo hidroxilo polar
LIPOPROTEINAS
Son complejos macromoleculares esféricos formados por un núcleo que contiene lípidos apolares (colesterol esterificado y triglicéridos) y una capa externa polar formada por fosofolipidos, colesterol libre y proteínas (apoproteinas).
Tipos:
Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Las alteraciones del metabolismo lipidico (hiperlipoproteinemias) afectan a mas del 10% de la población, y existe una relación directa entre los niveles plasmáticos del colesterol total y LDL .
CLASIFICACIÓN GENÉTICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Alteraciones Monogénicas 1. Mutaciones de las apolipoproteínas 1.a. Mutaciones de la apo A-I 1.b. Déficit familiar de apo B-100 1.c. Déficit familiar de apo C-II
Prevalencia estimada 1:1.000.000 ? 1:1.000.000
1.d. Disbetalipoproteinemia (E2/E2)
1:10-100.000
2. Mutaciones del receptor LDL (HF) 1:1.000.000
1:50
3. Mutaciones de enzimas 3.a. Déficit familiar de LPL 3.b. Déficit familiar de HL 3.c. Déficit familiar de LCAT Posiblemente poligénicas 1. Hipertrigliceridemia familiar 2. Hipercolesterolemia poligénica familiar 3. Hiperlipemia familiar combinada
<1:10.000 ? 1:1.000.000
1:500 ? 1:300
OBJETIVOS 1.
El
principal
objetivo
con Dislipidemias
es
del
tratamiento
alcanzar
niveles
de
un
de
paciente
lípidos
que
disminuyan el riesgo de presentar un evento CV o muerte por causa de CV
2.
Existe evidencia de que el tratamiento es beneficioso en reducir el
riesgo
cardiovascular
tanto
en
el
paciente
dislipidémico sin patología cardiovascular actual o previa (prevención primaria), como en el paciente que haya tenido un
evento
cardiovascular,
(prevención secundaria)
para
evitar
una
reincidencia
1.- TRATAMIENTO DIETÉTICO
Los estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre en el consumo excesivo de grasas saturadas y el aumento en los niveles plasmáticos de LDL-C.
Reducir la ingesta de grasas con una dieta hipocalórica y elevar el gasto energético mediante el incremento del ejercicio físico.
Hasta el 20% de los pacientes pueden controlar sus valores de lípidos con una dieta adecuada.
2.- CORRECION DE LOS FACTORES DE RIESGO
Como tratamiento también implica identificar y controlar los factores de riesgo: Tabaquismo, Sedentarismo, Consumo de Alcohol, Obesidad, Estrés, Hipertension Arterial y Diabetes Mellitus.
Tambien descartar que la hiperlipidemia sea secundaria a otras
enfermedades:
nefropatías,
Diabetes,
hepatopatías
istración de fármacos.
hipotiroidismo,
obstructivas
ó
a
la
2.- OBJETIVOS TERAPEUTICO 1.
El
principal
objetivo
con Dislipidemias
es
del
tratamiento
alcanzar
niveles
de
un
de
paciente
lípidos
que
disminuyan el riesgo de presentar un evento CV o muerte por causa de CV
2.
Existe evidencia de que el tratamiento es beneficioso en reducir el
riesgo
cardiovascular
tanto
en
el
paciente
dislipidémico sin patología cardiovascular actual o previa (prevención primaria), como en el paciente que haya tenido un
evento
cardiovascular,
(prevención secundaria)
para
evitar
una
reincidencia
GRUPOS DE FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
ESTATINAS
colesterol
RESINAS
colesterol
EZETIMIBA
colesterol
FIBRATOS
triglicéridos
OMEGA-3
triglicéridos
Clasificación de medicamentos
Clase
Inhibidores de la HMGCoA Reductasa (ESTATINAS)
Resinas de intercambio iónico Niacina Derivados de ácido fíbrico
Otros
Fármacos Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Colestipol Colestiramina -----------Clofibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Probucol Ezetimiba
INHIBIDORES DE LA HMG-CoAreductasa ESTATINAS
ESTATINAS
Son un grupo de fármacos análogos al acido mevalónico que producen una potente inhibición competitiva y reversible de la HMG-Coa-reductasa.
El primer fármaco de este grupo fue la LOVASTATINA aislada del hongos Aspergillus terreus y derivados de ella son la PRAVASTATINA y la SIMVASTATINA.
La Atorvastatina y la Fluvastatina son compuestos sinteticos que contienen una cadena de acido heptanóico.
ESTATINAS CLASIFICACION
Inhibidores de la HMGCoA reductasa (Estatinas)
Medicamentos más eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de la dislipidemia.
Actúan como inhibidores competitivos de la reductasa de 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano, limitador de la tasa, de la biosíntesis del colesterol.
Inhiben la síntesis de colesterol.
Disminuyen concentraciones de LDL Aumentan la expresión de receptores de LDL Eliminación de precursores de LDL ( IDL Y VLDL)
SELECCIÓN DE ESTATINAS •EFICACIA
Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total en prevención secundaria •SEGURIDAD
Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras •ADECUACIÓN
Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas
Múltiples efectos de las Estatinas sobre la pared arterial Estatinas TXA2
Crecimiento del Macrófago
t-PA PAI-1
hs-PCR Adhesión Molecular
MMPs TF
-
Activación Plaquetaria
- -
Efecto Trombótico
Rac1
+
Estabilidad de la Placa
ROS
-
-
Inflamación Vascular
Hipertrofia CML
ET-1 Receptor AT1
RhoA
NO
-
-
Disfunción Endotelial
Aterosclerosis Enfermedad Cardiovascular
-
Proliferación CML
-
Vasoconstricción
Hipertensión
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Principal efecto:
Disminuir las concentraciones de LDL a través de una molécula parecida al ácido mevalónico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG-CoA, al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol.
Reducción de triglicéridos:
Reducen de manera considerable la concentración de triglicéridos
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Efecto sobre las concentraciones de HDL:
Las estatinas pueden diferir en sus efectos sobre las concentraciones de HDL-C
La rosuvastatina aumenta la concentración de HDL en un 15-20%
Efectos sobre las concentraciones de LDL:
Disminuyen el LDL 20-55%, lo cual depende de la dosis y de la estatina.
La LDL se reduce casi 6% con cada duplicación de la dosis.
Los efectos máximos se alcanzan en el transcurso de 7-10 días.
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Función endotelial:
La terapéutica con estatinas aumenta la producción endotelial de óxido nítrico y conduce a una mejoría de la función endotelial luego de un mes de tratamiento.
Estabilidad de la placa:
Inhiben la infiltración de monocitos hacia las paredes arteriales.
Perecen regular la celularidad de las paredes de las arterias al inhibir la proliferación de células de m. liso y aumentar la muerte celular de origen apoptóico.
Esto podría retrasar la hiperplasia y estenosis, pero podría debilitar la cubierta fibrosa y desestabilizar la lesión.
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Inflamación:
Pueden tener una acción antiinflamatoria.
Disminuyen las concentraciones de proteína C reactiva y el riesgo de enfermedades coronarias.
Coagulación:
Reducen la agregación plaquetaria, disminuyen el depósito de trombos de plaquetas.
Poseen efectos variables sobre las concentraciones de fibrinógeno.
CAPACIDAD PARA REDUCIR EL COLESTEROL: “POTENCIA” Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes Dosis diaria 5 mg LOVASTATINA
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
21
29
37
45
SIMVASTATINA
23
27
32
37
42
PRAVASTATINA
15
20
24
29
33
FLUVASTATINA
10
15
21
27
33
ATORVASTATINA
31
37
43
49
55
Porcentajes de reducción del LDL plasmático
La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad cardiovascular
ATORVASTATINA - EZETIMIBE MECANISMO DE ACCION
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LAS LIPOPROTEÍNAS Las estatinas producen una reducción dosis dependiente de los niveles de: 1. Colesterol total: 20 a 45% 2. LDL-C: 25 a 65% 3. Triglicéridos: 25 a 65% 4. También producen un ligero aumento en de lo HDL-C (5 a 15%) 5. Reducen la apo-B100 representa el 95% del contenido proteico de las LDL.
ESTATINAS ACCIONES PLEIOTRÓPICAS
Se ha sugerido que estas acciones pleiotrópicas están relacionadas con la producción de isoprenoides.
La inhibición de la síntesis de acido mevalónico disminuye la formación de isoprenoides como la isopentiladenosina y el genarilgenriolpirofosfato.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
Diversos factores reducen la relajación arteriolar inducida por la acetilcolina y que implica la liberación de oxido nítrico por las células endoteliales
Las LDLox inhiben la expresión de oxido nitricosintasa endotelial(NOSe) y la liberación de oxido nítrico y estimulan la actividad de la NADPHoxidasa, que incrementa la producción de radical superoxido y de dimetilarginina.
LAS ESTATINAS RESTAURAN LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
Aumentan la expresión del NOSe y la liberación de oxido nítrico por las células endoteliales.
Actúan como antioxidantes y barredores de radicales libres, disminuyen la formación de LDLox, la actividad de NADPH-oxidasa y la formación del radical superoxido.
Reducen la expresión de ARN mensajero de preproendotelina.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA OXIDACION DE LDL
Disminuyen el contenido del colesterol de las lipoproteínas.
Se unen a la previenen la generados en condiciones de
Los metabolitos de algunas estatinas (atorvastatina, fluvastatina) presenta una potente acción antioxidante que previene la oxidación de las LDL.
fracción fosfolipidica de las LDL y difusión de los radicales libres el interior de las lipoproteínas en estrés oxidativo.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA
Los síndromes coronarios agudos, se producen por rotura
de
la
placa
de
ateroma inestable, seguida de
la
formación
de
un
trombo que ocluye la luz coronaria.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA
Las estatinas disminuyen la expresión de moléculas de adhesión en los monocitos y la entrada de estos al subendotelio, la oxidación del LDL, la acumulación de esteres de colesterol en los macrófagos en la placa, el crecimiento de las células musculares
lisas
expresión
por
vasculares macrófagos
metaloproteinasas 1 y 9.
y
la de
ESTATINAS EFECTOS SOBRE EL PROCESO INFLAMATORIO
Las estatinas inhiben diversos pasos del proceso inflamatorio en la placa:
Infiltración de macrófagos y la expresión de citocinas(IL-6), moléculas de adhesión y de superficie.
Reducen los niveles de PCR.
Inhiben la inducción del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACIÓN, MIGRACIÓN Y APOPTOSIS DE LAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS
Las estatinas disminuyen la proliferación y aumentan la apoptosis de las células musculares lisas vasculares.
ESTATINAS ACCIONES ANTITROMBOTICAS
Inhiben la agregación plaquetaria y la
producción
producción
plaquetaria plaquetaria
y
la de
tromboxano A.
Disminuyen los niveles de fibrinógeno y la expresión de factor tisular y aumentan la fibrinólisis.
ESTATINAS ACCIONES CARDIOVASCULARES
Disminuyen
la
presión
arterial
por
su
capacidad para inhibir la expresión del ARN mensajero de la preproendotelina1 y la hipertrofia-hiperplasia
de
las
células
musculares lisas vasculares
Modulan la actividad del sistema renina angiotensina.
ESTATINAS FARMACOCINETICA
Absorción intestinal varía entre 30 y 85%
Todas
se
istran
en
forma
de
hidróxido
β,
con
excepción de simvastatina y lovastatina, que se istran como lactonas inactivas que deben transformarse en hígado.
Biodisponibilidad entre 5 y 30%
Más del 95% de estatinas y metabolitos, unidos a proteínas.
Pravastatina, sólo el 50%, no es metabolizada por CYP y se excreta en orina sin modificar.
ESTATINAS FARMACOCINETICA
Concentraciones máx. de 1-4 hrs.
Vida media 1-4 hrs (atorvastatina y rosuvastatina 20 hrs)
Biotransformación hepática, 70 % se elimina en heces.
La síntesis hepática de colesterol llega al máximo a las 12 – 2 am, las estatinas con vidas medias menores de 4 hrs. Deben istrarse por las noches.
ESTATINAS: FARMACOCINÉTICA Absorción %
Max (Horas)
Unión a proteínas
Vd. (l –kg)
Semivida (horas)
Eliminación renal %
Dosis
Atorvastina
(12)
1-2
≥98
5,4
14
≤2
10-80mg -dia
Fluvastatina
98 (24)
0,5
≥99
--
0,5-3,1
≤5
20-80mg -dia
Lovastatina
30
2-3
95
--
3
≤10
10-80mg -dia
Pravastatina
34 (17)
1-1,5
45-60
--
1,5-2
5-7
10-40mg -dia
Simvastatina
60-85 (7)
4
≥95
--
1,9
13
5-80mg -dia
100
3-6
93-98
0.1
17
97
1g-12h
parcial
4
≥90
0.9
20-24
60
100mg -8h
Benzafibrato
100(100)
--
9,5
0.24
2
50
200mg -8h
Gemfibrocilo
100(100)
1-2
95
0.4
1,5
70
600mg -12h
Acido nicotinico
--
30-60
≤20
--
0,7
≥90
300-2000 mg-8h
Probucol
10
--
--
--
--
≤10
250-50 0mg-12h
Clofibrato Fenofibrato
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS
Trastornos Gastrointestinales: dispepsia,
nauseas, flatulencia. Cefaleas, neuropatías periféricas, insomnio, dificultad para concentrarse, sueños vividos y enrojecimiento cutáneo. Hepatotoxicidad Miopatía, caracterizada por mialgia, debilidad y fatiga muscular.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS
RUBOR INTENSO Y PRURITO CONCOMITANTE
DISPEPSIA
VOMITO
DIARREA.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS HEPATOTOXICIDAD
Aumento de transaminasas hepáticas 3 veces por encima del valor normal.
Es importante medir los valores de ALT luego de 3 meses de tratamiento con estatinas.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS: MIOPATÍA
SÍNDROME DE MIOPATÍA: mialgia intensa en brazos, muslos y después todo el cuerpo, junto con fatiga.
Mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte
CK 10 veces mayor a valores normales
La incidencia de miopatía es baja, pero el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta en proporción con la concentración de estatinas en el plasma.
Los factores que inhiben la catabólica de estatinas (edad avanzada, disfunción hepática o renal, enfermedades multiorgánicas, talla pequeña e hipotiroidismo no controlado) aumentan el riesgo de miopatía
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS: MIOPATÍA
GEMFIBROZILO inhibe la captación de las formas activas de hidroxiácido de estatinas en los hepatocitos e interfiere en la transformación de estatinas por CYP y glucuronidasas.
Los FENOFIBRATOS no interfieren en la glucuronidación de estatinas.
Medicamentos itraconazol,
metabolizados
ciclosporina,
por
CYP3A4:
fenilpiperazina,
inhibidores de la proteasa de VIH.
eritromicina,
nefazolona,
e
ESTATINAS: EMBARAZO
No se ha establecido su seguridad, pero deben evitarse en embarazadas y madres que amamantan.
ESTATINAS: NIÑOS Atorvastatina, Lovastatina y Simvastatina, se aprobaron en niños mayores de 11 años. Pravastatina se aprobó en niños mayores de 8 años.
ESTATINAS INDICACIONES CLINICAS
Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Reducen niveles de LDL-C en pacientes con riesgo de infarto al miocardio, diabéticos y con síndrome nefrotico.
No
son
fármacos
de
elección
en
pacientes
con
Hipertrigliceridemia Grave.
En
pacientes
con
Hiperlipidemias
asociarse dosis bajas de Nicotínico.
combinadas
deben
estatinas con Fibratos o Acido
ESTATINAS EFECTOS COMBINADOS CON OTROS HIPOLIPIDÉMICOS
ESTATINAS + RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO= disminución del 20 al 30% de LDL.
ESTATINAS + NIACINA= aumenta riesgo de miopatía
ESTATINA + FIBRATO= útil en Patologías con trigliceridemia y concentraciones altas de LDL, aumenta riesgo de miopatía (excepto el fenofibrato)
ESTATINAS + RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO + NIACINA= reducen las concentraciones de LDL hata un 70%
ESTATINAS El profesor RORY COLLINS de la Universidad de OXFORD,con otros investigadores reviso estudios de 10000 pacientes con uso de Estatinas y se concluyo, Que la cantidad de pacientes que previenen infartos de miocardio e Ictus , es muchísimo superior que aquellos que sufren efectos secundarios Ref,www.BBC.com . Revista LANCET septiembre de 2016
ESTATINAS
Hombres con disfunción eréctil, solucionan este problema , porque las Estatinas mejoran la circulación en el cuerpo cavernoso del pene
Ref,The Journal of Sexual Medicine 2012
ESTATINAS
Previene la Demencia senil al reducir las placas e inflamaciones en los vasos sanguíneos del cerebro. Estabiliza depósitos de grasa de las paredes de las arterias y disminuir de esta manera que se rompan
Ref, Sociedad Europea de Cardiolologia 2014
DERIVADOS DEL ACIDO FÍBRICO: ACTIVADORES DE RECEPTORES ACTIVADOS DEL PROLIFERADOR DE PEROXISOMA
FIBRATOS
SELECCIÓN DE FIBRATOS •EFICACIA
Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VAHIT) •SEGURIDAD
La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas •ADECUACIÓN
Posología incómoda, salvo para las formas retard •COSTE
Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo
gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO FIBRATOS
Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato
FIBRATOS GRUPOS
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Son
agonistas
de
los
receptores
nucleares
activados
por
peroxisomas (PPAR).
Estimulan el Receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR).
La unión de los fibratos a los PPAR α aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la B-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el musculo esquelético, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL.
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Aumentan actividad de lipoproteín-lipasa
Inhibe la expresión del gen de la apoC-III
Estimula expresión de los transportadores de ácidos grasos FATP y FAT
Incrementan actividad de la acil CoA-sintetasa
Reducen producción de apo B y VLDL
Aumentan niveles plasmáticos de HDL, apo AI y apo AII
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN Clofibrato Reduce
fibrinógeno y viscosidad del
plasma Mejora fibrinólisis y reduce adhesividad plaquetaria Aumentan
excreción biliar de colesterol Reducen ácido úrico
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Disminuyen la síntesis de triglicéridos y secreción hepática de VLDL
Aumentan la expresión de la lipoproteínlipasa en el endotelio vascular y el catabolismo de los triglicéridos
Reducen
niveles
plasmáticos
de
VLDL
y
triglicéridos (20-50 %); aumentan HDL (10-20%)
FIBRATOS FARMACOCINETICA
90 % cuando se istra por via oral con alimentos Mas de 95% unido a proteínas en plasma (albúmina) Enlace éster sufre hidrólisis, con formación de ácidos fíbricos activos Distribución amplia, barrera hematoencefálica y la placenta Se glucoconjugan en hígado, y sus metabolitos se eliminan por vía renal (60-90%) La excreción está alterada en Insuf. Renal
FIBRATOS REACCIONES ADVERSAS
Digestivas
Nauseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal Flatulencias Colelitiasis(excepto el fenofibrato)
Cutáneas
Prurito Exantemas Urticaria Alopecia
FIBRATOS REACCIONES ADVERSAS •
Neurológicas – – – –
• • •
Cefaleas Inestabilidad Visión borrosa Fatiga
Aumento del apetito Disfunción eréctil y disminución de la líbido en el varón Miopatías – – – –
Mialgias Rigidez Debilidad muscular Aumento de CK
FIBRATOS INTERACCIONES
Potencian la acción de otros fármacos, al desplazarlos de su unión a la albúmina: tiroxina, anticoagulantes orales, difenilhidantoína
Asociados con Estatinas produce efectos hipolipemiantes sinérgicos y mialgias
Contraindicados en:
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal
Alcoholismo crónico o hipoalbuminemia
En niños
En mujeres durante el embarazo y la lactancia
FIBRATOS APLICACIONES CLINICAS
Hipertrigliceridemias primarias aisladas (tipo IV y V) o asociadas: DM 2 Síndromes nefróticos(disminuye albuminuria,mejoria CV) pancreatitis Disbetalipoproteinemia familiar Hiperquilomicronemia (tipos I y V) Hipertrigliceridemias leves (< 400mg/dl) Hiperlipoproteinemia tipo Iib Hiperlipoproteinemias mixtas asociados a estatinas, resinas o ácido nicotínico
ACIDO NICOTÍNICO NIACINA Acido piridina-3-carboxílico
NIACINA
La Niacina o vitamina B3 es una vitamina hidrosoluble que participa en el metabolismo energético de la célula.
Puede ser sintetizada a partir de triptófano por el hígado
Nicotinato de xantinol Nicotinilalcohol Nicoclonato Nicotinato de inositol
Acipimox
NIACINA MECANISMO DE ACCION
Inhibición del sistema lipasa intracelular en el tejido adiposo- inhibe lipólisis
Disminución de incorporación de aminoácidos en las apolipoproteinas de las VLDL
Aumento del aclaramiento de las VLDL 25-40%) y quilomicrones por acción de lipoproteín-lipasa
Aumenta eliminación del colesterol por la bilis
Aumento de las HDL-C (15-30%) por disminución de depuración de HDL-apoA-I
NIACINA FARMACOCINÉTICA Se absorbe por via oral Efectos aparecen al cabo de 30-60 min. En el hígado se conjuga con glicina y forma ácido nicotinúrico Se elimina por orina Semivida de 60 min, se obliga a istrarlo 2-3 veces al día
NIACINA FARMACOCINÉTICA
Al entrar al cuerpo se convierte en en una amida.
Forma el compuesto niacinamida adenina dinucleotido (NDA).
Se excreta en orina sin cambios y como varios metabolitos.
NIACINA FARMACODINAMIA
Inhibe la secreción de VLDL mediante la disminución de la producción de LDL, contribuyendo a la reducción de triglicéridos.
Aumenta la excreción en heces de esteroles.
Inhibe la lipasa intracelular del tejido adiposo
El índice catabólico de HDL disminuye
NIACINA USOS TERAPÉUTICOS
Incrementa las cifras de HDL
En combinación con un inhibidor de reductasa normaliza las concentraciones de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
En la lipidemia reduce las concentraciones de triglicéridos, efecto que puede ser incrementado por la ingestión de omega 3.
Incrementa las cifras de HDL
NIACINA TOXICIDAD
Las personas que ingieren entre 1.5-6 g/día experimentan efectos secundarios como:
Vasodilatación cutánea
Piel seca
Dispepsia
Puede haber elevaciones reversibles de aminotransferasas que comúnmente no se asocian a enfermedad hepática.
Hiperuricemia
Hiperglucemia
NIACINA REACCIONES ADVERSAS
Vasodilatación arteriolar: enrojecimiento, prurito en la cara y parte superior del tronco
Digestivas
Nauseas
Vómitos
Dolor gástrico
Diarrea
Dermatológicas
Piel seca
Exantemas
Hiperpigmentación (acantosis nigricans)
Resistencia a la insulina e hiperuricemia
NIACINA REACCIONES ADVERSAS
Cardiovasculares
Taquicardia Fibrilación auricular Infarto agudo de miocardio Hipertensión arterial (potencia acción de antihipertensivos)
Úlcera gástrica Hepatopatías graves Diabetes
NIACINA APLICACIONES CLINICAS Hipercolesterolemia familiar homocigótica (IIa) 6-7.5 g/dia Hiperlipoproteinemias combinadas con aumento de triglicéridos y colesterol Su asociación con Estatinas o resinas potencia su acción en hipercolesterolemia familiar
ACIPIMOX
Reduce liberación de ácidos grasos libres
Se absorbe por via oral. Se escreta por orina
Reduce VLDL hasta el 50% y eleva HDL entre 10 y 20%
Dosis es de 250mg 3 veces al día
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO COLESTIRAMINA COLESTIPOL FILICOL
SELECCIÓN DE RESINAS
•EFICACIA
Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años, en un ensayo de prevención primaria (LRC-PT) •SEGURIDAD
Ninguna otra resina presenta ventajas en seguridad frente a colestiramina De elección en niños> 10 años y embarazadas
colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Colestiramina
Copolímero de estireno-divinilbenceno
Se dispensan como polvo higroscópico
Presenta mal sabor → produce nausea
Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Colestipol
Polímero de dietilenotriamina y cloroepoxipropano Se dispensan como polvo higroscópico Presenta mal sabor → produce nausea Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Filicol
Polímero de clorhidrato de alilamina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de
6-bromohexidiltrimetilamonio
Capsulas dura que absorbe agua → material gelatinoso
Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO FARMACOCINÉTICA
Medicamento
istración
Absorción
Metabolismo
Eliminación
Colestiramina
Oral
No hay
No hay
Heces
Colestipol
Oral
No hay
No hay
Heces
Colesevelam
Oral
No hay
No hay
Heces
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
Poseen carga (+) se unen fuertemente a cargas (-) A. biliares.
Interrupción agota el fondo de ácidos biliares en hígado.
Aumenta
síntesis
de
a.
Biliares
y
disminuye
colesterol hepático.
Aumenta
producción
de
receptores
depuración por tanto LDL-C bajan.
LDL
y
su
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
En el intestino delgado Actúa uniéndose a los ácidos biliares e impidiendo su reabsorción.
Fomenta la transformación del colesterol hepático en ácidos biliares.
Secundariamente, la disminución del colesterol incrementa la actividad de los receptores LDL de los hepatocitos, con lo que se incrementa la eliminación del colesterol LDL plasmático.
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
Aumento de síntesis de triglicéridos
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO PRESENTACIONES Colestiramina: (polvo)
Colestipol: (polvo )
Filicol (polvo )
La colestiramina y el colestipol no deben tomarse como polvo seco por el riesgo de espasmo esofagico o distres respiratorio, hay que mezclarlo con agua o zumo de frutas.
Se istran antes del desayuno y la cena.
Preparados, vías de istración y dosis Preparado
Vías de istración
Dosis
Tiempo
Colestiramina
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
4-8 gr.
6-8 horas
Colestipol
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
5-10 gr.
6-8 horas
Filicol
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
3 gr.
8-12 horas
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO INDICACIONES TERAPEUTICAS
Hipercolesterolemia primaria.
Hipercolesterolemia Heterocigota y combinada.
Se combinan con estatinas.
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO INDICACIONES TERAPEUTICAS
(Colestiramina reduce los niveles de LDL-C)
No
debe usarse en pacientes con trigliceridemia aislada o asociada a hipercolesterolemia, asociados a fibratos o acido nicotínico
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO EFECTOS SECUNDARIOS
Meteorismo
Dispepsias
Elevación de triglicéridos
Estreñimiento
Malestar gastrointestinal
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO EFECTOS SECUNDARIOS Gastrointestinales Estreñimiento especialmente en ancianos Puede aumentar cálculos biliares ↑ Esteatorrea ↑ Disminuir la absorción de vitaminas liposoluble (A,D y K) Disminuyen la absorción de oral acido fólico, Fe, tetraciclina, propranolol, aspirina, digoxina y estatinas. Contraindicada en niños y embarazadas y en paciente con estreñimiento grave o hipertrigliceridemia
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO CONTRAINDICACIONES
Hipercolesterolemia III, IV, V.
Obstrucciones completas de vías biliares.
Insuficiencias hepáticas.
Embarazo.
SECUESTRANTE DE ACIDOS BILIARES EZETIMIBA
EZETIMIBA •es
un
inhibidor
selectivo
de
la
absorción
intestinal, a nivel del yeyuno, del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados, tanto procedentes de la dieta como del biliar. •Ezetimiba
no aporta datos sólidos de eficacia
sobre
morbimortalidad
cardiovascular,
característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos
hipolipemiantes:
ESTATINAS,
FIBRATOS y RESINAS •Además,
no se conoce su perfil de efectos
adversos a largo plazo
EZETIMIBA FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en intestino y se metaboliza un glucurónido activo.
Se distribuye en plasma, incrementando sus concentraciones cuando se istra con un derivado de acido fíbrico y disminuyendo cuando se istra con colestiramina.
Tiene metabolismo hepático y su eliminación es 80% en heces.
EZETIMIBA METABOLISMO
es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis.
En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I).
La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma.
Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo.
La vida media de ezetimiba y de su glucurónido es de 22 h aproximadamente
EZETIMIBA MECANISMO DE ACCION Es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol y fitoesteroles. Es efectivo inclusive en una dieta libre de colesterol por inhibir la absorción de colesterol excretado en la bilis.
EZETIMIBA REACCIONES ADVERSAS
Baja incidencia de deterioro reversible de la función hepática.
Las reacciones adversas más frecuentes son artralgia (0.3%) ,
mareos (0.2%) y
aumento de la gamma-glutamil-transferasa (0.2%)
angioedema,
rash ,
urticaria,
eritema multiforme, y
elevación
de
la
creatino-fosfokinasa
EZETIMIBA INDICACIONES TERAPEUTICAS
Hipercolesterolemia primaria
Fitoesterolemia
Es un sinergista de los inhibidores de la reductasa, es un 25% mas efectivo para reducir las LDL que un inhibidor de la reductasa por si solo.
Tambien se utiliza junto con la simvastatina por su accion sinérgica reduciendo las LDL
EZETIMIBA DOSIS
Oral:
10 mg/día. Tomar 2 h antes o 4 h después de la istración de un secuestrante de ác. biliares.
EZETIMIBA CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad.
Coistrado con una estatina: dolor abdominal.
embarazo,
lactancia,
hepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de transaminasas séricas
EZETIMIBA Embarazo
No se dispone de datos clínicos. istrar sólo si es claramente necesario. Con estatinas contraindicado.
Lactancia No se debe utilizar la ezetimiba durante la lactancia. Los estudios en la rata han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana.
EZETIMIBA INTERACCIONES
La ezetimiba no afecta las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema de citocromo P450, por lo tanto su potencial de interaccionar con otros medicamentos es bajo.
La istración simultánea de antiácidos reduce la tasa de absorción de ezetimiba pero este hecho no se considera clínicamente relevante.
Se recomienda la monitorización del INR si la ezetimiba se istra concomitantemente con un anticoagulante cumarínico
ENSAYO CLINICO DE EZETIMIBA SOLA Y ASOCIADA A ESTATINAS
BIFENOL AZUFRADO PROBUCOL
PROBUCOL FÁRMACOCINÉTICA
Se istra vía oral
Su absorción es muy variable aunque es mayor si se istra con alimentos
Es altamente lipofílico, se distribuye por medio de las LDL y se acumula en tejido adiposo donde puede almacenarse por varios meses.
PROBUCOL MECANISMO DE ACCION
Es un antioxidante que inhibe la oxidación del colesterol por parte del macrófago así
la
impidiendo
formación
“células (foam
de
espuma” cells),
que
después se adhieren al endotelio
vascular
formando placas.
PROBUCOL INDICACIONES TERAPEUTICAS
Tratamiento de la hipercolesterolemia tipo IIA y IIB, con menor grado de uso que las resinas.
Su uso se limita a casos en que otros tratamientos no han sido efectivos.
No tiene efectos sobre los TGs.
PROBUCOL EFECTOS ADVERSOS
Malestar
gastrointestinal
de
leve
a
moderado que desaparece continuando el tratamiento.
Tendencia a prolongar el intervalo QT
PROBUCOL CONTRAINDICACIONES
• Pacientes con intervalo QT prolongado •
Pacientes que estén bajo tratamientos de fármacos que prolonguen el intervalo QT
* Debido a su prolongado tiempo de almacenamiento las pacientes que deseen embarazarse deberán dejar de tomarlo por al menos 6 meses antes de intentar el embarazo.
FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
FÁRMACO
Posología recomendada
Casos en que se recomienda
SIMVASTATINA
20-40 mg c/24h
Hipercolesterolemia
PRAVASTATINA
40 mg c/24h
Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones
GEMFIBROZILO
600mg c/12h 900 mg c/24h Hipertrigliceridemia
FENOFIBRATO
100 mg c/8h 200-250 mg c/24h (retard)
COLESTIRAMINA
12-24 g /día
Hipercolesterolemia en niños (<10 años) y embarazo
FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA POSOLOGÍA FÁRMACO
ATORVASTATINA
Dosis inicial/dosis máxima 10 mg diarios/ 80 mg diarios
Casos en que se recomienda
Posología recomendada 10-40 mg c/24h
Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección
TERCERA LÍNEA TERAPÉUTICA POSOLOGÍA FÁRMACO
EZETIMIBA
Dosis inicial/dosis máxima 10 mg diarios
Casos en que se recomienda
Posología recomendada 10 mg c/24h
Casos refractarios a dosis máximas de otros hipolipemiantes
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN
EZETIMIBA + SIMVASTATINA
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA
P<0,001
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA Principales resultados del estudio
Hazard ratio 0,96 P=0,59
Hazard ratio 0,97 P=0,73
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA Principales resultados del estudio
Hazard ratio 0,78 P=0,02
Hazard ratio 1,04 P=0,80
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA
Los autores concluyen que el tratamiento combinado con simvastatina y ezetimiba:
no reduce el número de eventos cardiovasculares importantes,
ni mejora la evolución de la estenosis aórtica,
pero disminuye el número de eventos cardiovasculares isquémicos.
Dr. FRANCISCO XAVIER HERNANDEZ MANRIQUE MS.c
DISLIPIDEMIAS INTRODUCCION
Las
patologías
cardiovasculares multifactoriales
son y
pese
al
enorme número de factores identificados
el
90%
del
riesgo puede ser atribuido a Dislipidemias, HTA, tabaco y Diabetes Mellitus. Fuente: Circulation 2003; 290: 891 -897
DISLIPIDEMIAS DEFINICION
Las Dislipidemias se definen como síndromes caracterizados por cambios en los niveles de las lipoproteínas séricas y de sus lípidos componentes a un grado que afectan la salud.
Fuente: Am J Med 2002;112: 10S-8S
DISLIPIDEMIAS
Actúa sobre las lipoproteínas como:
1.
HDL (lipoproteína de alta densidad),
2.
LDL (lipoproteína de baja densidad) y
3.
el VLDL (lipoproteína de muy baja densidad), las dos últimas son las principales responsables de las enfermedades cardiovasculares, ya que LDL transporta el colesterol a los tejidos y el VLDL eleva los triglicéridos en sangre, formando placas de ateroma que más tarde bloquearan las arterias y arteriolas del organismo, produciendo un desequilibrio en la perfusión y la irrigación de los tejidos, desencadenando la isquemia y necrosis de ellos.
ORIGEN DE LAS GRASAS DEL ORGANISMO 2. Ingreso exógeno a través de la dieta
1. Síntesis interna: Por el hígado que las traslada al intestino a través de la bilis
Estómago
Hígado
Intestino
Vesícula biliar
Tejido muscular
Tejido adiposo
Torrente sanguíneo
INICIO DE FORMACIÓN DE UNA PLACA DE COLESTEROL (ATEROMA)
Capa media
Células musculares lisas
3
4
Endotelio
2
1
Lamina elástica interna Lamina basal
Luz del vaso
1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina que recubre los vasos, dañado por turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco 2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos 3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria y oxidación de las mismas 4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media
FORMACIÓN DE UNA PLACA DE COLESTEROL (ATEROMA)
Células musculares lisas Lamina elástica interna
Capa media Endotelio
Lamina basal
Luz del vaso
Los monocitos ó macrófagos que han penetrado en la capa media de la arteria fagocitan partículas de LDL colesterol oxidado y se acumulan en esa capa. Algunos monocitos se rompen y sueltan su contenido, LDL colesterol oxidado, que es muy agresivo para la pared de la arteria
PLACA DE ATEROMA FORMADA
Células musculares lisas
2 Capa media
4
3
Lamina elástica interna
Endotelio
Luz del vaso
1
Lamina basal
1. Endotelio alterado, cubriendo la placa, que hace prominencia hacia la luz del vaso 2. Gran cantidad de macrófagos cargados de grasa en la capa media de la pared de la arteria 3. Colesterol oxidado libre, muy dañino, en la capa media de la pared arterial 4. Algunas células musculares libres que han emigrado también a la capa media Esta placa de colesterol puede romperse, formándose alrededor un coágulo, ocluyendo completamente la luz del vaso, provocando un infarto de miocardio, una trombosis o la gangrena de las piernas
PLACA DE ATEROMA HISTORIA NATURAL Normal
Estrías grasas
Placa fibrosa
Ruptura de Placa placa / fisura arterioesc. / trombosis obstructiva
Angina inestable
IAM Muerte súbita
Etapa “silente”
Angor de esfuerzo Claudicación
Incremento de edad
Stroke Isquemia de / otros
TROMBO
VALORES NORMALES DE LIPIDOS EN SANGRE VALORES NORMALES
VALORES DE RIESGO
Colesterol total
< 200 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 240 mg/dL
Triglicéridos
< 150 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 200 mg/dl
ALTO RIESGO
> 500 mg/dL
NIVEL DE RIESGO
> 130 mg/dL
ALTO RIESGO
> 160 mg/dL
LDL
HDL
< 130 mg/dL
50 mg/dL en mujeres 40 mg/dL en hombres
NIVEL DE RIESGO < 35 -40 mg/dL
SINTESIS DEL COLESTEROL
COLESTEROL
Estructura 3D del colesterol; en rojo, el grupo hidroxilo polar
LIPOPROTEINAS
Son complejos macromoleculares esféricos formados por un núcleo que contiene lípidos apolares (colesterol esterificado y triglicéridos) y una capa externa polar formada por fosofolipidos, colesterol libre y proteínas (apoproteinas).
Tipos:
Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Las alteraciones del metabolismo lipidico (hiperlipoproteinemias) afectan a mas del 10% de la población, y existe una relación directa entre los niveles plasmáticos del colesterol total y LDL .
CLASIFICACIÓN GENÉTICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Alteraciones Monogénicas 1. Mutaciones de las apolipoproteínas 1.a. Mutaciones de la apo A-I 1.b. Déficit familiar de apo B-100 1.c. Déficit familiar de apo C-II
Prevalencia estimada 1:1.000.000 ? 1:1.000.000
1.d. Disbetalipoproteinemia (E2/E2)
1:10-100.000
2. Mutaciones del receptor LDL (HF) 1:1.000.000
1:50
3. Mutaciones de enzimas 3.a. Déficit familiar de LPL 3.b. Déficit familiar de HL 3.c. Déficit familiar de LCAT Posiblemente poligénicas 1. Hipertrigliceridemia familiar 2. Hipercolesterolemia poligénica familiar 3. Hiperlipemia familiar combinada
<1:10.000 ? 1:1.000.000
1:500 ? 1:300
OBJETIVOS 1.
El
principal
objetivo
con Dislipidemias
es
del
tratamiento
alcanzar
niveles
de
un
de
paciente
lípidos
que
disminuyan el riesgo de presentar un evento CV o muerte por causa de CV
2.
Existe evidencia de que el tratamiento es beneficioso en reducir el
riesgo
cardiovascular
tanto
en
el
paciente
dislipidémico sin patología cardiovascular actual o previa (prevención primaria), como en el paciente que haya tenido un
evento
cardiovascular,
(prevención secundaria)
para
evitar
una
reincidencia
1.- TRATAMIENTO DIETÉTICO
Los estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre en el consumo excesivo de grasas saturadas y el aumento en los niveles plasmáticos de LDL-C.
Reducir la ingesta de grasas con una dieta hipocalórica y elevar el gasto energético mediante el incremento del ejercicio físico.
Hasta el 20% de los pacientes pueden controlar sus valores de lípidos con una dieta adecuada.
2.- CORRECION DE LOS FACTORES DE RIESGO
Como tratamiento también implica identificar y controlar los factores de riesgo: Tabaquismo, Sedentarismo, Consumo de Alcohol, Obesidad, Estrés, Hipertension Arterial y Diabetes Mellitus.
Tambien descartar que la hiperlipidemia sea secundaria a otras
enfermedades:
nefropatías,
Diabetes,
hepatopatías
istración de fármacos.
hipotiroidismo,
obstructivas
ó
a
la
2.- OBJETIVOS TERAPEUTICO 1.
El
principal
objetivo
con Dislipidemias
es
del
tratamiento
alcanzar
niveles
de
un
de
paciente
lípidos
que
disminuyan el riesgo de presentar un evento CV o muerte por causa de CV
2.
Existe evidencia de que el tratamiento es beneficioso en reducir el
riesgo
cardiovascular
tanto
en
el
paciente
dislipidémico sin patología cardiovascular actual o previa (prevención primaria), como en el paciente que haya tenido un
evento
cardiovascular,
(prevención secundaria)
para
evitar
una
reincidencia
GRUPOS DE FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
ESTATINAS
colesterol
RESINAS
colesterol
EZETIMIBA
colesterol
FIBRATOS
triglicéridos
OMEGA-3
triglicéridos
Clasificación de medicamentos
Clase
Inhibidores de la HMGCoA Reductasa (ESTATINAS)
Resinas de intercambio iónico Niacina Derivados de ácido fíbrico
Otros
Fármacos Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Colestipol Colestiramina -----------Clofibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Probucol Ezetimiba
INHIBIDORES DE LA HMG-CoAreductasa ESTATINAS
ESTATINAS
Son un grupo de fármacos análogos al acido mevalónico que producen una potente inhibición competitiva y reversible de la HMG-Coa-reductasa.
El primer fármaco de este grupo fue la LOVASTATINA aislada del hongos Aspergillus terreus y derivados de ella son la PRAVASTATINA y la SIMVASTATINA.
La Atorvastatina y la Fluvastatina son compuestos sinteticos que contienen una cadena de acido heptanóico.
ESTATINAS CLASIFICACION
Inhibidores de la HMGCoA reductasa (Estatinas)
Medicamentos más eficaces y mejor tolerados para el tratamiento de la dislipidemia.
Actúan como inhibidores competitivos de la reductasa de 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano, limitador de la tasa, de la biosíntesis del colesterol.
Inhiben la síntesis de colesterol.
Disminuyen concentraciones de LDL Aumentan la expresión de receptores de LDL Eliminación de precursores de LDL ( IDL Y VLDL)
SELECCIÓN DE ESTATINAS •EFICACIA
Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total en prevención secundaria •SEGURIDAD
Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras •ADECUACIÓN
Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas
Múltiples efectos de las Estatinas sobre la pared arterial Estatinas TXA2
Crecimiento del Macrófago
t-PA PAI-1
hs-PCR Adhesión Molecular
MMPs TF
-
Activación Plaquetaria
- -
Efecto Trombótico
Rac1
+
Estabilidad de la Placa
ROS
-
-
Inflamación Vascular
Hipertrofia CML
ET-1 Receptor AT1
RhoA
NO
-
-
Disfunción Endotelial
Aterosclerosis Enfermedad Cardiovascular
-
Proliferación CML
-
Vasoconstricción
Hipertensión
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Principal efecto:
Disminuir las concentraciones de LDL a través de una molécula parecida al ácido mevalónico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG-CoA, al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol.
Reducción de triglicéridos:
Reducen de manera considerable la concentración de triglicéridos
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Efecto sobre las concentraciones de HDL:
Las estatinas pueden diferir en sus efectos sobre las concentraciones de HDL-C
La rosuvastatina aumenta la concentración de HDL en un 15-20%
Efectos sobre las concentraciones de LDL:
Disminuyen el LDL 20-55%, lo cual depende de la dosis y de la estatina.
La LDL se reduce casi 6% con cada duplicación de la dosis.
Los efectos máximos se alcanzan en el transcurso de 7-10 días.
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Función endotelial:
La terapéutica con estatinas aumenta la producción endotelial de óxido nítrico y conduce a una mejoría de la función endotelial luego de un mes de tratamiento.
Estabilidad de la placa:
Inhiben la infiltración de monocitos hacia las paredes arteriales.
Perecen regular la celularidad de las paredes de las arterias al inhibir la proliferación de células de m. liso y aumentar la muerte celular de origen apoptóico.
Esto podría retrasar la hiperplasia y estenosis, pero podría debilitar la cubierta fibrosa y desestabilizar la lesión.
ESTATINAS MECANISMOS DE ACCIÓN Inflamación:
Pueden tener una acción antiinflamatoria.
Disminuyen las concentraciones de proteína C reactiva y el riesgo de enfermedades coronarias.
Coagulación:
Reducen la agregación plaquetaria, disminuyen el depósito de trombos de plaquetas.
Poseen efectos variables sobre las concentraciones de fibrinógeno.
CAPACIDAD PARA REDUCIR EL COLESTEROL: “POTENCIA” Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes Dosis diaria 5 mg LOVASTATINA
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
21
29
37
45
SIMVASTATINA
23
27
32
37
42
PRAVASTATINA
15
20
24
29
33
FLUVASTATINA
10
15
21
27
33
ATORVASTATINA
31
37
43
49
55
Porcentajes de reducción del LDL plasmático
La mayor potencia como “reductores del colesterol” no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad cardiovascular
ATORVASTATINA - EZETIMIBE MECANISMO DE ACCION
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LAS LIPOPROTEÍNAS Las estatinas producen una reducción dosis dependiente de los niveles de: 1. Colesterol total: 20 a 45% 2. LDL-C: 25 a 65% 3. Triglicéridos: 25 a 65% 4. También producen un ligero aumento en de lo HDL-C (5 a 15%) 5. Reducen la apo-B100 representa el 95% del contenido proteico de las LDL.
ESTATINAS ACCIONES PLEIOTRÓPICAS
Se ha sugerido que estas acciones pleiotrópicas están relacionadas con la producción de isoprenoides.
La inhibición de la síntesis de acido mevalónico disminuye la formación de isoprenoides como la isopentiladenosina y el genarilgenriolpirofosfato.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
Diversos factores reducen la relajación arteriolar inducida por la acetilcolina y que implica la liberación de oxido nítrico por las células endoteliales
Las LDLox inhiben la expresión de oxido nitricosintasa endotelial(NOSe) y la liberación de oxido nítrico y estimulan la actividad de la NADPHoxidasa, que incrementa la producción de radical superoxido y de dimetilarginina.
LAS ESTATINAS RESTAURAN LA FUNCIÓN ENDOTELIAL
Aumentan la expresión del NOSe y la liberación de oxido nítrico por las células endoteliales.
Actúan como antioxidantes y barredores de radicales libres, disminuyen la formación de LDLox, la actividad de NADPH-oxidasa y la formación del radical superoxido.
Reducen la expresión de ARN mensajero de preproendotelina.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA OXIDACION DE LDL
Disminuyen el contenido del colesterol de las lipoproteínas.
Se unen a la previenen la generados en condiciones de
Los metabolitos de algunas estatinas (atorvastatina, fluvastatina) presenta una potente acción antioxidante que previene la oxidación de las LDL.
fracción fosfolipidica de las LDL y difusión de los radicales libres el interior de las lipoproteínas en estrés oxidativo.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA
Los síndromes coronarios agudos, se producen por rotura
de
la
placa
de
ateroma inestable, seguida de
la
formación
de
un
trombo que ocluye la luz coronaria.
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LOS COMPONENTES DE LA PLACA DE ATEROMA
Las estatinas disminuyen la expresión de moléculas de adhesión en los monocitos y la entrada de estos al subendotelio, la oxidación del LDL, la acumulación de esteres de colesterol en los macrófagos en la placa, el crecimiento de las células musculares
lisas
expresión
por
vasculares macrófagos
metaloproteinasas 1 y 9.
y
la de
ESTATINAS EFECTOS SOBRE EL PROCESO INFLAMATORIO
Las estatinas inhiben diversos pasos del proceso inflamatorio en la placa:
Infiltración de macrófagos y la expresión de citocinas(IL-6), moléculas de adhesión y de superficie.
Reducen los niveles de PCR.
Inhiben la inducción del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II
ESTATINAS EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACIÓN, MIGRACIÓN Y APOPTOSIS DE LAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS
Las estatinas disminuyen la proliferación y aumentan la apoptosis de las células musculares lisas vasculares.
ESTATINAS ACCIONES ANTITROMBOTICAS
Inhiben la agregación plaquetaria y la
producción
producción
plaquetaria plaquetaria
y
la de
tromboxano A.
Disminuyen los niveles de fibrinógeno y la expresión de factor tisular y aumentan la fibrinólisis.
ESTATINAS ACCIONES CARDIOVASCULARES
Disminuyen
la
presión
arterial
por
su
capacidad para inhibir la expresión del ARN mensajero de la preproendotelina1 y la hipertrofia-hiperplasia
de
las
células
musculares lisas vasculares
Modulan la actividad del sistema renina angiotensina.
ESTATINAS FARMACOCINETICA
Absorción intestinal varía entre 30 y 85%
Todas
se
istran
en
forma
de
hidróxido
β,
con
excepción de simvastatina y lovastatina, que se istran como lactonas inactivas que deben transformarse en hígado.
Biodisponibilidad entre 5 y 30%
Más del 95% de estatinas y metabolitos, unidos a proteínas.
Pravastatina, sólo el 50%, no es metabolizada por CYP y se excreta en orina sin modificar.
ESTATINAS FARMACOCINETICA
Concentraciones máx. de 1-4 hrs.
Vida media 1-4 hrs (atorvastatina y rosuvastatina 20 hrs)
Biotransformación hepática, 70 % se elimina en heces.
La síntesis hepática de colesterol llega al máximo a las 12 – 2 am, las estatinas con vidas medias menores de 4 hrs. Deben istrarse por las noches.
ESTATINAS: FARMACOCINÉTICA Absorción %
Max (Horas)
Unión a proteínas
Vd. (l –kg)
Semivida (horas)
Eliminación renal %
Dosis
Atorvastina
(12)
1-2
≥98
5,4
14
≤2
10-80mg -dia
Fluvastatina
98 (24)
0,5
≥99
--
0,5-3,1
≤5
20-80mg -dia
Lovastatina
30
2-3
95
--
3
≤10
10-80mg -dia
Pravastatina
34 (17)
1-1,5
45-60
--
1,5-2
5-7
10-40mg -dia
Simvastatina
60-85 (7)
4
≥95
--
1,9
13
5-80mg -dia
100
3-6
93-98
0.1
17
97
1g-12h
parcial
4
≥90
0.9
20-24
60
100mg -8h
Benzafibrato
100(100)
--
9,5
0.24
2
50
200mg -8h
Gemfibrocilo
100(100)
1-2
95
0.4
1,5
70
600mg -12h
Acido nicotinico
--
30-60
≤20
--
0,7
≥90
300-2000 mg-8h
Probucol
10
--
--
--
--
≤10
250-50 0mg-12h
Clofibrato Fenofibrato
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS
Trastornos Gastrointestinales: dispepsia,
nauseas, flatulencia. Cefaleas, neuropatías periféricas, insomnio, dificultad para concentrarse, sueños vividos y enrojecimiento cutáneo. Hepatotoxicidad Miopatía, caracterizada por mialgia, debilidad y fatiga muscular.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS
RUBOR INTENSO Y PRURITO CONCOMITANTE
DISPEPSIA
VOMITO
DIARREA.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS HEPATOTOXICIDAD
Aumento de transaminasas hepáticas 3 veces por encima del valor normal.
Es importante medir los valores de ALT luego de 3 meses de tratamiento con estatinas.
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS: MIOPATÍA
SÍNDROME DE MIOPATÍA: mialgia intensa en brazos, muslos y después todo el cuerpo, junto con fatiga.
Mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte
CK 10 veces mayor a valores normales
La incidencia de miopatía es baja, pero el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta en proporción con la concentración de estatinas en el plasma.
Los factores que inhiben la catabólica de estatinas (edad avanzada, disfunción hepática o renal, enfermedades multiorgánicas, talla pequeña e hipotiroidismo no controlado) aumentan el riesgo de miopatía
ESTATINAS REACCIONES ADVERSAS: MIOPATÍA
GEMFIBROZILO inhibe la captación de las formas activas de hidroxiácido de estatinas en los hepatocitos e interfiere en la transformación de estatinas por CYP y glucuronidasas.
Los FENOFIBRATOS no interfieren en la glucuronidación de estatinas.
Medicamentos itraconazol,
metabolizados
ciclosporina,
por
CYP3A4:
fenilpiperazina,
inhibidores de la proteasa de VIH.
eritromicina,
nefazolona,
e
ESTATINAS: EMBARAZO
No se ha establecido su seguridad, pero deben evitarse en embarazadas y madres que amamantan.
ESTATINAS: NIÑOS Atorvastatina, Lovastatina y Simvastatina, se aprobaron en niños mayores de 11 años. Pravastatina se aprobó en niños mayores de 8 años.
ESTATINAS INDICACIONES CLINICAS
Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Reducen niveles de LDL-C en pacientes con riesgo de infarto al miocardio, diabéticos y con síndrome nefrotico.
No
son
fármacos
de
elección
en
pacientes
con
Hipertrigliceridemia Grave.
En
pacientes
con
Hiperlipidemias
asociarse dosis bajas de Nicotínico.
combinadas
deben
estatinas con Fibratos o Acido
ESTATINAS EFECTOS COMBINADOS CON OTROS HIPOLIPIDÉMICOS
ESTATINAS + RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO= disminución del 20 al 30% de LDL.
ESTATINAS + NIACINA= aumenta riesgo de miopatía
ESTATINA + FIBRATO= útil en Patologías con trigliceridemia y concentraciones altas de LDL, aumenta riesgo de miopatía (excepto el fenofibrato)
ESTATINAS + RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO + NIACINA= reducen las concentraciones de LDL hata un 70%
ESTATINAS El profesor RORY COLLINS de la Universidad de OXFORD,con otros investigadores reviso estudios de 10000 pacientes con uso de Estatinas y se concluyo, Que la cantidad de pacientes que previenen infartos de miocardio e Ictus , es muchísimo superior que aquellos que sufren efectos secundarios Ref,www.BBC.com . Revista LANCET septiembre de 2016
ESTATINAS
Hombres con disfunción eréctil, solucionan este problema , porque las Estatinas mejoran la circulación en el cuerpo cavernoso del pene
Ref,The Journal of Sexual Medicine 2012
ESTATINAS
Previene la Demencia senil al reducir las placas e inflamaciones en los vasos sanguíneos del cerebro. Estabiliza depósitos de grasa de las paredes de las arterias y disminuir de esta manera que se rompan
Ref, Sociedad Europea de Cardiolologia 2014
DERIVADOS DEL ACIDO FÍBRICO: ACTIVADORES DE RECEPTORES ACTIVADOS DEL PROLIFERADOR DE PEROXISOMA
FIBRATOS
SELECCIÓN DE FIBRATOS •EFICACIA
Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VAHIT) •SEGURIDAD
La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas •ADECUACIÓN
Posología incómoda, salvo para las formas retard •COSTE
Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo
gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares
DERIVADOS DEL ÁCIDO FÍBRICO FIBRATOS
Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato
FIBRATOS GRUPOS
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Son
agonistas
de
los
receptores
nucleares
activados
por
peroxisomas (PPAR).
Estimulan el Receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR).
La unión de los fibratos a los PPAR α aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la B-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el musculo esquelético, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción hepática de VLDL.
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Aumentan actividad de lipoproteín-lipasa
Inhibe la expresión del gen de la apoC-III
Estimula expresión de los transportadores de ácidos grasos FATP y FAT
Incrementan actividad de la acil CoA-sintetasa
Reducen producción de apo B y VLDL
Aumentan niveles plasmáticos de HDL, apo AI y apo AII
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN Clofibrato Reduce
fibrinógeno y viscosidad del
plasma Mejora fibrinólisis y reduce adhesividad plaquetaria Aumentan
excreción biliar de colesterol Reducen ácido úrico
FIBRATOS MECANISMO DE ACCIÓN
Disminuyen la síntesis de triglicéridos y secreción hepática de VLDL
Aumentan la expresión de la lipoproteínlipasa en el endotelio vascular y el catabolismo de los triglicéridos
Reducen
niveles
plasmáticos
de
VLDL
y
triglicéridos (20-50 %); aumentan HDL (10-20%)
FIBRATOS FARMACOCINETICA
90 % cuando se istra por via oral con alimentos Mas de 95% unido a proteínas en plasma (albúmina) Enlace éster sufre hidrólisis, con formación de ácidos fíbricos activos Distribución amplia, barrera hematoencefálica y la placenta Se glucoconjugan en hígado, y sus metabolitos se eliminan por vía renal (60-90%) La excreción está alterada en Insuf. Renal
FIBRATOS REACCIONES ADVERSAS
Digestivas
Nauseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal Flatulencias Colelitiasis(excepto el fenofibrato)
Cutáneas
Prurito Exantemas Urticaria Alopecia
FIBRATOS REACCIONES ADVERSAS •
Neurológicas – – – –
• • •
Cefaleas Inestabilidad Visión borrosa Fatiga
Aumento del apetito Disfunción eréctil y disminución de la líbido en el varón Miopatías – – – –
Mialgias Rigidez Debilidad muscular Aumento de CK
FIBRATOS INTERACCIONES
Potencian la acción de otros fármacos, al desplazarlos de su unión a la albúmina: tiroxina, anticoagulantes orales, difenilhidantoína
Asociados con Estatinas produce efectos hipolipemiantes sinérgicos y mialgias
Contraindicados en:
Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal
Alcoholismo crónico o hipoalbuminemia
En niños
En mujeres durante el embarazo y la lactancia
FIBRATOS APLICACIONES CLINICAS
Hipertrigliceridemias primarias aisladas (tipo IV y V) o asociadas: DM 2 Síndromes nefróticos(disminuye albuminuria,mejoria CV) pancreatitis Disbetalipoproteinemia familiar Hiperquilomicronemia (tipos I y V) Hipertrigliceridemias leves (< 400mg/dl) Hiperlipoproteinemia tipo Iib Hiperlipoproteinemias mixtas asociados a estatinas, resinas o ácido nicotínico
ACIDO NICOTÍNICO NIACINA Acido piridina-3-carboxílico
NIACINA
La Niacina o vitamina B3 es una vitamina hidrosoluble que participa en el metabolismo energético de la célula.
Puede ser sintetizada a partir de triptófano por el hígado
Nicotinato de xantinol Nicotinilalcohol Nicoclonato Nicotinato de inositol
Acipimox
NIACINA MECANISMO DE ACCION
Inhibición del sistema lipasa intracelular en el tejido adiposo- inhibe lipólisis
Disminución de incorporación de aminoácidos en las apolipoproteinas de las VLDL
Aumento del aclaramiento de las VLDL 25-40%) y quilomicrones por acción de lipoproteín-lipasa
Aumenta eliminación del colesterol por la bilis
Aumento de las HDL-C (15-30%) por disminución de depuración de HDL-apoA-I
NIACINA FARMACOCINÉTICA Se absorbe por via oral Efectos aparecen al cabo de 30-60 min. En el hígado se conjuga con glicina y forma ácido nicotinúrico Se elimina por orina Semivida de 60 min, se obliga a istrarlo 2-3 veces al día
NIACINA FARMACOCINÉTICA
Al entrar al cuerpo se convierte en en una amida.
Forma el compuesto niacinamida adenina dinucleotido (NDA).
Se excreta en orina sin cambios y como varios metabolitos.
NIACINA FARMACODINAMIA
Inhibe la secreción de VLDL mediante la disminución de la producción de LDL, contribuyendo a la reducción de triglicéridos.
Aumenta la excreción en heces de esteroles.
Inhibe la lipasa intracelular del tejido adiposo
El índice catabólico de HDL disminuye
NIACINA USOS TERAPÉUTICOS
Incrementa las cifras de HDL
En combinación con un inhibidor de reductasa normaliza las concentraciones de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
En la lipidemia reduce las concentraciones de triglicéridos, efecto que puede ser incrementado por la ingestión de omega 3.
Incrementa las cifras de HDL
NIACINA TOXICIDAD
Las personas que ingieren entre 1.5-6 g/día experimentan efectos secundarios como:
Vasodilatación cutánea
Piel seca
Dispepsia
Puede haber elevaciones reversibles de aminotransferasas que comúnmente no se asocian a enfermedad hepática.
Hiperuricemia
Hiperglucemia
NIACINA REACCIONES ADVERSAS
Vasodilatación arteriolar: enrojecimiento, prurito en la cara y parte superior del tronco
Digestivas
Nauseas
Vómitos
Dolor gástrico
Diarrea
Dermatológicas
Piel seca
Exantemas
Hiperpigmentación (acantosis nigricans)
Resistencia a la insulina e hiperuricemia
NIACINA REACCIONES ADVERSAS
Cardiovasculares
Taquicardia Fibrilación auricular Infarto agudo de miocardio Hipertensión arterial (potencia acción de antihipertensivos)
Úlcera gástrica Hepatopatías graves Diabetes
NIACINA APLICACIONES CLINICAS Hipercolesterolemia familiar homocigótica (IIa) 6-7.5 g/dia Hiperlipoproteinemias combinadas con aumento de triglicéridos y colesterol Su asociación con Estatinas o resinas potencia su acción en hipercolesterolemia familiar
ACIPIMOX
Reduce liberación de ácidos grasos libres
Se absorbe por via oral. Se escreta por orina
Reduce VLDL hasta el 50% y eleva HDL entre 10 y 20%
Dosis es de 250mg 3 veces al día
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO COLESTIRAMINA COLESTIPOL FILICOL
SELECCIÓN DE RESINAS
•EFICACIA
Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años, en un ensayo de prevención primaria (LRC-PT) •SEGURIDAD
Ninguna otra resina presenta ventajas en seguridad frente a colestiramina De elección en niños> 10 años y embarazadas
colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Colestiramina
Copolímero de estireno-divinilbenceno
Se dispensan como polvo higroscópico
Presenta mal sabor → produce nausea
Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Colestipol
Polímero de dietilenotriamina y cloroepoxipropano Se dispensan como polvo higroscópico Presenta mal sabor → produce nausea Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Filicol
Polímero de clorhidrato de alilamina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de
6-bromohexidiltrimetilamonio
Capsulas dura que absorbe agua → material gelatinoso
Reduce → colesterol LDL
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO FARMACOCINÉTICA
Medicamento
istración
Absorción
Metabolismo
Eliminación
Colestiramina
Oral
No hay
No hay
Heces
Colestipol
Oral
No hay
No hay
Heces
Colesevelam
Oral
No hay
No hay
Heces
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
Poseen carga (+) se unen fuertemente a cargas (-) A. biliares.
Interrupción agota el fondo de ácidos biliares en hígado.
Aumenta
síntesis
de
a.
Biliares
y
disminuye
colesterol hepático.
Aumenta
producción
de
receptores
depuración por tanto LDL-C bajan.
LDL
y
su
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
En el intestino delgado Actúa uniéndose a los ácidos biliares e impidiendo su reabsorción.
Fomenta la transformación del colesterol hepático en ácidos biliares.
Secundariamente, la disminución del colesterol incrementa la actividad de los receptores LDL de los hepatocitos, con lo que se incrementa la eliminación del colesterol LDL plasmático.
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO MECANISMOS DE ACCIÓN
Aumento de síntesis de triglicéridos
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO PRESENTACIONES Colestiramina: (polvo)
Colestipol: (polvo )
Filicol (polvo )
La colestiramina y el colestipol no deben tomarse como polvo seco por el riesgo de espasmo esofagico o distres respiratorio, hay que mezclarlo con agua o zumo de frutas.
Se istran antes del desayuno y la cena.
Preparados, vías de istración y dosis Preparado
Vías de istración
Dosis
Tiempo
Colestiramina
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
4-8 gr.
6-8 horas
Colestipol
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
5-10 gr.
6-8 horas
Filicol
Mezclada con agua o zumos de frutas
Oral
3 gr.
8-12 horas
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO INDICACIONES TERAPEUTICAS
Hipercolesterolemia primaria.
Hipercolesterolemia Heterocigota y combinada.
Se combinan con estatinas.
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO INDICACIONES TERAPEUTICAS
(Colestiramina reduce los niveles de LDL-C)
No
debe usarse en pacientes con trigliceridemia aislada o asociada a hipercolesterolemia, asociados a fibratos o acido nicotínico
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO EFECTOS SECUNDARIOS
Meteorismo
Dispepsias
Elevación de triglicéridos
Estreñimiento
Malestar gastrointestinal
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO EFECTOS SECUNDARIOS Gastrointestinales Estreñimiento especialmente en ancianos Puede aumentar cálculos biliares ↑ Esteatorrea ↑ Disminuir la absorción de vitaminas liposoluble (A,D y K) Disminuyen la absorción de oral acido fólico, Fe, tetraciclina, propranolol, aspirina, digoxina y estatinas. Contraindicada en niños y embarazadas y en paciente con estreñimiento grave o hipertrigliceridemia
RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO CONTRAINDICACIONES
Hipercolesterolemia III, IV, V.
Obstrucciones completas de vías biliares.
Insuficiencias hepáticas.
Embarazo.
SECUESTRANTE DE ACIDOS BILIARES EZETIMIBA
EZETIMIBA •es
un
inhibidor
selectivo
de
la
absorción
intestinal, a nivel del yeyuno, del colesterol y de otros esteroles de origen vegetal relacionados, tanto procedentes de la dieta como del biliar. •Ezetimiba
no aporta datos sólidos de eficacia
sobre
morbimortalidad
cardiovascular,
característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos
hipolipemiantes:
ESTATINAS,
FIBRATOS y RESINAS •Además,
no se conoce su perfil de efectos
adversos a largo plazo
EZETIMIBA FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en intestino y se metaboliza un glucurónido activo.
Se distribuye en plasma, incrementando sus concentraciones cuando se istra con un derivado de acido fíbrico y disminuyendo cuando se istra con colestiramina.
Tiene metabolismo hepático y su eliminación es 80% en heces.
EZETIMIBA METABOLISMO
es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis.
En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I).
La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma.
Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo.
La vida media de ezetimiba y de su glucurónido es de 22 h aproximadamente
EZETIMIBA MECANISMO DE ACCION Es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol y fitoesteroles. Es efectivo inclusive en una dieta libre de colesterol por inhibir la absorción de colesterol excretado en la bilis.
EZETIMIBA REACCIONES ADVERSAS
Baja incidencia de deterioro reversible de la función hepática.
Las reacciones adversas más frecuentes son artralgia (0.3%) ,
mareos (0.2%) y
aumento de la gamma-glutamil-transferasa (0.2%)
angioedema,
rash ,
urticaria,
eritema multiforme, y
elevación
de
la
creatino-fosfokinasa
EZETIMIBA INDICACIONES TERAPEUTICAS
Hipercolesterolemia primaria
Fitoesterolemia
Es un sinergista de los inhibidores de la reductasa, es un 25% mas efectivo para reducir las LDL que un inhibidor de la reductasa por si solo.
Tambien se utiliza junto con la simvastatina por su accion sinérgica reduciendo las LDL
EZETIMIBA DOSIS
Oral:
10 mg/día. Tomar 2 h antes o 4 h después de la istración de un secuestrante de ác. biliares.
EZETIMIBA CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad.
Coistrado con una estatina: dolor abdominal.
embarazo,
lactancia,
hepatopatía activa o elevaciones persistentes y de origen desconocido de transaminasas séricas
EZETIMIBA Embarazo
No se dispone de datos clínicos. istrar sólo si es claramente necesario. Con estatinas contraindicado.
Lactancia No se debe utilizar la ezetimiba durante la lactancia. Los estudios en la rata han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si ezetimiba se elimina en la leche humana.
EZETIMIBA INTERACCIONES
La ezetimiba no afecta las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema de citocromo P450, por lo tanto su potencial de interaccionar con otros medicamentos es bajo.
La istración simultánea de antiácidos reduce la tasa de absorción de ezetimiba pero este hecho no se considera clínicamente relevante.
Se recomienda la monitorización del INR si la ezetimiba se istra concomitantemente con un anticoagulante cumarínico
ENSAYO CLINICO DE EZETIMIBA SOLA Y ASOCIADA A ESTATINAS
BIFENOL AZUFRADO PROBUCOL
PROBUCOL FÁRMACOCINÉTICA
Se istra vía oral
Su absorción es muy variable aunque es mayor si se istra con alimentos
Es altamente lipofílico, se distribuye por medio de las LDL y se acumula en tejido adiposo donde puede almacenarse por varios meses.
PROBUCOL MECANISMO DE ACCION
Es un antioxidante que inhibe la oxidación del colesterol por parte del macrófago así
la
impidiendo
formación
“células (foam
de
espuma” cells),
que
después se adhieren al endotelio
vascular
formando placas.
PROBUCOL INDICACIONES TERAPEUTICAS
Tratamiento de la hipercolesterolemia tipo IIA y IIB, con menor grado de uso que las resinas.
Su uso se limita a casos en que otros tratamientos no han sido efectivos.
No tiene efectos sobre los TGs.
PROBUCOL EFECTOS ADVERSOS
Malestar
gastrointestinal
de
leve
a
moderado que desaparece continuando el tratamiento.
Tendencia a prolongar el intervalo QT
PROBUCOL CONTRAINDICACIONES
• Pacientes con intervalo QT prolongado •
Pacientes que estén bajo tratamientos de fármacos que prolonguen el intervalo QT
* Debido a su prolongado tiempo de almacenamiento las pacientes que deseen embarazarse deberán dejar de tomarlo por al menos 6 meses antes de intentar el embarazo.
FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
FÁRMACO
Posología recomendada
Casos en que se recomienda
SIMVASTATINA
20-40 mg c/24h
Hipercolesterolemia
PRAVASTATINA
40 mg c/24h
Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones
GEMFIBROZILO
600mg c/12h 900 mg c/24h Hipertrigliceridemia
FENOFIBRATO
100 mg c/8h 200-250 mg c/24h (retard)
COLESTIRAMINA
12-24 g /día
Hipercolesterolemia en niños (<10 años) y embarazo
FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA POSOLOGÍA FÁRMACO
ATORVASTATINA
Dosis inicial/dosis máxima 10 mg diarios/ 80 mg diarios
Casos en que se recomienda
Posología recomendada 10-40 mg c/24h
Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección
TERCERA LÍNEA TERAPÉUTICA POSOLOGÍA FÁRMACO
EZETIMIBA
Dosis inicial/dosis máxima 10 mg diarios
Casos en que se recomienda
Posología recomendada 10 mg c/24h
Casos refractarios a dosis máximas de otros hipolipemiantes
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN
EZETIMIBA + SIMVASTATINA
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA
P<0,001
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA Principales resultados del estudio
Hazard ratio 0,96 P=0,59
Hazard ratio 0,97 P=0,73
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA Principales resultados del estudio
Hazard ratio 0,78 P=0,02
Hazard ratio 1,04 P=0,80
EFICACIA Y PERFIL DE SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN EZETIMIBASIMVASTATINA
Los autores concluyen que el tratamiento combinado con simvastatina y ezetimiba:
no reduce el número de eventos cardiovasculares importantes,
ni mejora la evolución de la estenosis aórtica,
pero disminuye el número de eventos cardiovasculares isquémicos.
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