Antagonistas De Receptores H2 3v3p3q

- ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 Os representantes dessa classe são: cimetidina (800 mg/dia), ranitidina (300 mg/dia), famotidina (40 mg/dia) e nizatidina (300 mg/dia). Suas estruturas químicas diferentes não alteram a eficácia clínica dos fármacos na mesma intensidade a que determinam interações com outros fármacos e alteram o perfil dos efeitos colaterais. O mecanismo de ação destes fármacos envolve a inibição da secreção de ácido gástrico ao competir reversivelmente com a histamina pela sua ligação com o receptor H2 na membrana basolateral das células parietais, desse modo, impedem a secreção de HCL (SILVA, 2006). São usados terapeuticamente na cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, para DRGE (distúrbios gastroesofágico não-complicada) e prevenção de úlceras de estresse. Numa posologia VO em 2x ao dia ou 1x a noite. São menos potentes que os inibidores da bomba de prótons e inibem preferencialmente a secreção de ácido na membrana basolateral das células parietais e secreção ácida noturna (CARVALHEIRA, 2009). Os efeitos mais proeminentes dos antagonistas de receptor ocorrem na secreção ácida basal: menos intensa, mas inda significativa é a supressão da produção ácida que se encontra estimulada (alimentação, gastrina, hipoglicemia ou estimulação vagal). Esses agentes, portanto, são particularmente eficazes na supressão da secreção ácida noturna, a qual reflete principalmente a atividade da célula parietal basal (GOODMAM; GILMAN, 2003). Esse fato tem relevância clínica no sentido de que o determinante mais importante da cura da úlcera duodenal é o nível de acidez noturna. Portanto, as úlceras duodenais podem ser curadas com a dosagem única diária de antagonistas do receptor H2 istrada entre o jantar e antes do deitar-se. Além disso, alguns pacientes com esofagite de refluxo que estão sendo tratados com inibidores da bomba de próton podem continuar a produzir ácido no período noturno (o chamado aumento de ácido noturno) e podem se beneficiar do acréscimo de um antagonista do receptor H2 à noite (GOODMAM; GILMAN, 2003). Seus efeitos indesejáveis são hipocloridria (diminuição dos íons cloreto), pois a histamina não vai se ligar ao seu receptor para estimular a produção de ácido clorídrico; ação anti-androgênica, atribuída a cimetidina e causa ginecomastia no homem; confusão mental; miopatia (CARVALHEIRA, 2009). A cimetidina, um dos fármacos mais utilizados, possui como desvantagens a ginecomastia, confusão mental por ser menos seletiva aos receptores H2 das células gástricas. Além disso, a Cimetidina inibe a atividade do citocromo P450, atrasando desta forma a biotransformação de vários fármacos que são substratos das oxidases hepáticas. Ou seja, a istração concomitante de cimetidina prolongará à meiavida de uma série de fármacos, incluindo a varfarina, fenitoína, teofilina, fenobarbital, benzodiazepínicos, propranolol, nifedipina, digitoxina, quinidina, mexiletina e os antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Além disso, reduz a eliminação renal de antagonistas de canais de cálcio, procainamida e a absorção de cetoconazol. Tais interações podem exigir a redução da dose ou a mudança do esquema (SILVA, 2006).

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A desvantagem da ranitidina, por sua vez, esta relacionada ao cuidado na istração em pacientes com insuficiência renal em idosos, porque a excreção pelos rins na forma ativa é acentuada. Por isso, num paciente com insuficiência renal é preferível o uso da Cimetidina. Os fármacos Ranitidina, Famotidina e Nizatidina apresentam a mesma eficácia e mesmos efeitos adversos (SILVA, 2006). Os antagonistas do receptor H2 são absorvidos rapidamente após a istração oral, com concentrações séricas máximas atingidas dentro de 1-3 horas. Diferentemente dos inibidores da bomba de próton, apenas um pequeno percentual de antagonistas dos receptores H2 é ligado às proteínas. Pequenas quantidades (menos de 10% a cerca de 35%) desses fármacos sofrem metabolismo hepático. Os produtos metabolizados e os não metabolizados são excretados pelos rins por meio de filtração e secreção tubular renal. Os 4 antagonistas do receptor H2 estão disponíveis em formas de dosagens para istração oral; também estão disponíveis as preparações IV e IM. Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após a istração da dosagem IV e são mantidos durante várias horas (GOODMAM; GILMAN, 2003).

- INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (IBP) São pró-fármacos considerados os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico. Nas doses habituais esses fármacos diminuem a produção diária de ácido em 80% a 95%. Estes se acumulam nos canalículos secretores ácidos e tem como mecanismo de ação a inibição irreversível da bomba de prótons. Isso se dá do seguinte modo, no estômago as células parietais possuem receptores para K+, Cl- e Na+ além da bomba de prótons. A bomba realiza transporte ativo, fazendo com que o íon H+ seja posto para fora da célula e reaja com o íon Cl‾ para formar o ácido clorídrico. Por conseguinte, o inibidor da bomba de prótons se ligará a mesma impedindo que o íon H+ não saia da célula, não havendo assim a formação de ácido clorídrico (SILVA, 2006). A diminuição da produção de ácido é muito elevada, porém, não chega a 100%, pois ainda haverá na célula uma pequena quantidade de íons hidrogênio para a formação do ácido clorídrico. Isso significa que essa inibição não causará tantos problemas a nível celular. Os inibidores de bomba de prótons são revestidos, porque eles atuam no interior da célula, mais para isso o fármaco deve ar pelo estômago, o qual apresenta uma acidez muito elevada. Desse modo, se o fármaco não fosse revestido iria ser degradado no próprio estômago não realizando sua ação. Por conseguinte, quando o fármaco chega ao interior da célula perde esse revestimento e libera a substância ativa para se ligar na bomba. Os fármacos dessa classe são: Omeprazol (20mg/dia), Pantoprazol (40mg/dia), Lansoprazol (30mg/dia), Rabeprazol (20mg/dia). Sua farmacocinética envolve a istração via oral, realizada cerca de 30 minutos antes das refeições (usualmente antes do café da manhã), pois o estômago ainda tem que ter algum conteúdo para que o fármaco possa ar por ele, chegar até os canalículos secretores para atuar a 2

secreção ácida permanece suprimida por 24 a 48 horas. Caso já tenha sido feita a refeição deve-se istrar uma hora após a mesma, porque ainda haverá um pouco de conteúdo no estômago. A doença hepática reduz a depuração do omeprazol e lansoprazol, devido ao fato de serem pró-fármacos e necessitarem do metabolismo hepático para serem ativados, então se o paciente tiver alguma doença hepática não conseguirá metabolizá-lo (SILVA, 2006). Os inibidores da bomba de próton são instáveis em pH baixo. As formas de dosagem oral (liberação lenta) são fornecidas como grânulos com cobertura entérica encapsuladas em uma camada externa de gelatina (omeprazol e lansoprazol) ou como comprimidos com revestimento entérico (pantoprazol e rabeprazol). Os grânulos se dissolvem apenas em pH alcalino e, portanto, evita-se a degradação dos fármacos pelo ácido no esôfago e no estômago. Os inibidores da bomba de próton são rapidamente absorvidos, altamente ligados às proteínas e amplamente metabolizados no fígado pelo citocromo P450. Seus metabólitos sulfatados são excretados na urina ou nas fezes. Suas meias-vidas plasmáticas variam em torno de 1-2h, mas a duração de sua ação é muito mais longa (GOODMAM; GILMAN, 2003). A necessidade de revestimento entérico significa um desafio ao uso rotineiro dos inibidores orais da bomba de próton nos pacientes com em estado crítico ou naqueles com incapacidades de deglutir adequadamente. Dá-se preferência aos antagonistas intravenosos do receptor H2 nos pacientes com contraindicações à ingestão oral, mas espera-se que esse quadro se altera com o advento das preparações IV dos inibidores das bombas de próton (GOODMAM; GILMAN, 2003). Os inibidores da bomba de prótons (Omeprazol e Lansoprazol) são mais utilizados porque possuem uma inibição mais eficaz e rápida, por ter um tempo de meia-vida mais curto do que os antagonistas de receptor de H2. Esses fármacos atuam num processo ativo de formação do ácido clorídrico, enquanto os antagonistas H2 ainda precisam “esperar” a produção de ácido clorídrico e que a histamina ligue-se ao seu receptor, inibindo assim, a produção de secreção ácida. Por conta disso, comparativamente, os antagonistas de receptor H2 tem um tempo de meia-vida mais longo quando equiparado aos inibidores da bomba de prótons (Figura 1) (PAYNE; GERBER, 2005).

Figura 1 3

As interações farmacológicas e os efeitos adversos dos inibidores da bomba de próton envolvem, respectivamente, a inibição da atividade de algumas enzimas citocromo P450 hepáticas e, portanto, podem reduzir a depuração de benzodiazepínicos, varfarina, fenitoína e muitos outros fármacos. Há relatos de toxicidade quando o dissulfiram é co-istrado com um inibidor de bomba de próton. Os inibidores da bomba de próton, geralmente, causam poucos efeitos adversos, dentre eles destacam-se: náuseas, dores abdominais, prisão de ventre, flatulência e diarréia. Também há relatos de miopatia subaguda, artralgias, cefaléias e exantemas cutâneos (GOODMAM; GILMAN, 2003). Os inibidores da bomba de próton não estão associados a maior risco teratogênico quando utilizados durante o primeiro trimestre de gestação, entretanto, ainda se justifica o cuidado no uso desses agentes (GOODMAM; GILMAN, 2003). Num paciente com distúrbio gastroesofágico, geralmente é feito uma associação entre Omeprazol com Ranitidina. Então em um determinado tempo ele utiliza mais Ranitidina do que o Omeprazol e viceversa. Pois, o Omeprazol vai cessar a quantidade de produção de ácido clorídrico por quase 100% e se não houver ácido clorídrico em quantidade suficiente não vai haver a digestão dos alimentos. Então, quando se faz a o uso prolongado, sempre deverá se adequar aos sinais e sintomas do paciente, tais como: problema com a motilidade intestinal e com a própria digestão dos alimentos. Por fim, os fármacos desta classe são utilizados terapeuticamente na cicatrização de úlceras gástricas e duodenais; doença do refluxo gastro-esofágico; e úlceras por AINES, pois estes últimos inibem as prostaglandinas isoprotetoras da mucosa gástrica, podendo levar a casos ulcerosos. Em crianças o Omeprazol é seguro e efetivo no tratamento da esofagite erosiva, uma vez que outros fármacos não são eficazes, devido ao fato de que a criança ainda se encontra em pleno desenvolvimento de seus processos fisiológicos (SILVA, 2005). - SUPRESSORES ÁCIDOS OU ANTIÁCIDOS A utilidade dos antiácidos é influenciada pela taxa de dissolução da dosagem e da forma, pela sua reatividade com ácido, pelos efeitos fisiológicos do cátion, pela solubilidade em água e pela presença ou ausência de alimento no estômago. O NaHCO3 bastante hidrossolúvel é rapidamente depurado do estômago e apresenta uma carga de álcali e sódio. O CaCO3 pode neutralizar o HCl de maneira rápida e eficaz (dependendo do tamanho da partícula e da estrutura do cristal); entretanto, pode causar distensão abdominal e eructação com refluxo ácido. As combinações de hidróxidos Mg2+ e Al3+ fornecem uma capacidade neutralizante relativamente rápida e mantida (GOODMAM; GILMAN, 2003). A presença de alimento isoladamente eleva o pH gástrico a cerca de 5 por aproximadamente 1h e prolonga os efeitos neutralizantes dos antiácidos durante cerca de 2 horas. A alcalinização do conteúdo gástrico faz aumentar a motilidade gástrica por meio da ação da gastrina. O Al3+ pode relaxar o músculo liso do estômago, provocando retardo no esvaziamento gástrico e prisão de ventre, efeitos que são apostos

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àqueles do Mg2+. Assim sendo, o Al(OH)3 e o Mg(OH)2 tomados concomitantemente têm um efeito relativamente pequeno no esvaziamento gástrico ou na função intestinal (GOODMAM; GILMAN, 2003). Os antiácidos desaparecem do estômago vazio em cerca de 30 min e variam quanto ao grau em que são absorvidos. Os antiácidos que contêm alumínio, cálcio ou magnésio são menos completamente absorvidos do que aqueles que contêm NaHCO3 (GOODMAM; GILMAN, 2003). A classificação destes envolve os fármacos absorvíveis: Carbonato de cálcio e Bicarbonato de sódio e não-absorvíveis: Hidróxido de alumínio e Hidróxido de magnésio. - CARBONATO DE CÁLCIO: não pode ser utilizado em pacientes com úlcera péptica, pois estes só inibem uma única via, sabendo que são duas vias sinalizadoras que estão associadas à produção e secreção gástrica: a via do AMPc e a via da liberação do Ca2+ no citosol da célula do estômago. Se o paciente que tem úlcera péptica decorrente, principalmente, da ação do Ca2+ que é liberado no citosol e se istra o Carbonato de cálcio, vai ter mais cálcio que irá complicar ainda mais a úlcera péptica. O uso em altas doses deve ser monitorado devido ao rebote ácido, uma vez que a maioria deles apresenta ação rápida, e quando são excretados voltam a ser mais intensa ainda a ação da acidez no estômago. Antiácidos

Início da ação

Duração

Bicarbonato de Sódio

Rápido

Curta

Carbonato de Cálcio

Rápido

Prolongada

Hidróxido de Alumínio e

Lento

Prolongada

Hidróxido de Magnésio

Rápido

Curta

Carbonato de Magnésio

Intermediário

Curta

Trissilicato de Magnésio

Lento

Prolongada

- PROTETORES DA MUCOSA Como exemplo temos os análogos de PGs, como o Misoprostol, tendo ação similar a PGE2 e PGI2, reduzido da lesão induzida por AINEs, já que não terá as prostaglandinas para isoproteger o estômago, o fármaco irá agir de forma semelhante, protegendo a mucosa gástrica. Também pode ser utilizado para cólicas abdominais e contrações uterinas. Usos terapêuticos: nas lesão por AINEs e no Brasil especificamente tem uso hospitalar pra induzir o aborto, uma vez que atuam aumentando as contrações uterinas. O Sucralfato é outro fármaco que protege a mucosa e por ser um colóide, age como uma barreira mecânica ao ligar-se às proteínas da úlcera. Seu efeito indesejável consiste em constipação, porque o seu acúmulo pode fazer com que a motilidade gástrica seja reduzida. Uma característica é que o Sucralfato precisa do meio ácido para ser eficaz, então este não deve ser utilizado em associação com antiácidos, pois terá seu efeito anulado ou diminuído. Nesse caso, indica-se a associação com a Ranitidina que vai inibir 5

moderadamente a produção de HCl e promover a formação da barreira protetora. Mas não poderá ser istrado juntamente com Omeprazol, pois este inibe em 100% a produção de HCl. A posologia envolve a istração de 1g, por via oral 30 minutos antes das refeições e antes de dormir. Subsalicilato de bismuto é um agente adsorvente, retirando as toxinas e fluidos existentes no TGI, diminuindo, desse modo, a secreção de fluido secretada pela mucosa intestinal e torna as fezes mais sólidas. Possui atividade anti-inflamatória e atividade antimicrobiana. Também auxilia na proteção por retirar todos os fluidos e toxinas que fazem com que corroam mais ainda o estômago. ÊMESE Náusea e o vômito são sintomas comuns e podem estar associados a quase todas as doenças ou situações de estresse. O ato de vomitar deriva da contração dos músculos abdominais, relaxamento do esfíncter gastroesofágico e peristalse ao inverso. Suas causas comuns são: distúrbios gastrintestinais, cardiovasculares, infecciosos, neurológicos ou metabólicos; farmacoterapia; álcool; dor; estímulos nocivos centrais e periféricos; radioterapia; cinetose (labirintite) e estados pós-operatórios. Os fármacos antieméticos podem ser classificados em: Anti-histamínicos; Antagonistas do receptor 5-HT3; Parassimpatolíticos; Antagonistas do receptor de dopamina; outros. - ANTI-HISTAMÍNICOS O aumento da histamina em conseqüência de um déficit em sua regulação pelo organismo sinalizará para o bulbo esse excesso, gerando a náusea e o vômito. Temos como exemplo dessa classe: Prometazina; Dimenidrato; Hidroxizina; Meclizina. O Dimenidrinato (Dramin) é um depressor do SNC, agindo como anti-histamínico e anti-colinérgico (de forma indireta). A histamina e a acetilcolina vão sinalizar o bulbo para que seus centros sejam ativados. Os efeitos indesejados são: hipotensão, boca seca, anorexia, por conta do efeito anti-colinérgico; além de efeito paradoxal no SNC em crianças. Quanto às precauções deve-se ter cuidado na istração a pacientes com bronquite (por conta dos receptores histaminérgicos na árvore brônquica), enfisema e glaucoma. As orientações para o uso desse fármaco são: não usar em crianças com menos de 2 anos de idade, perguntar se o paciente possui problemas respiratórios, glaucoma ou dificuldade de urinar e evitar dirigir ou operar máquinas. Quanto às interações: o uso concomitante com álcool, opióides, hipnóticos e sedativos hipnóticos causa depressão aditiva do SNC; o uso com antidepressivos, que possuem propriedade anticolinérgicas, exacerba as propriedades anti-colinérgicas do fármaco. - ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Os fármacos dessa classe são: Metoclopramida, Bromoprida e Domperidona. A Metoclopramida é o fármaco mais utilizado. Tem como reações adversas: diarréia, ansiedade, hipertensão transitória e efeitos extrapiramidais. A interação medicamentosa com ciclosporina (antibiótico)

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aumenta os efeitos tóxicos desse fármaco e com digoxina (antiarrítmico) causa a diminuição da absorção deste. - PARASSIMPATOLÍTICO Exemplo desta classe é a Escopolamina ou Buscopan (Hioscina), atuando no centro do vômito, núcleo do trato solitário além da zona de gatilho dos quimioreceptores (ZGQR). Usos terapêuticos: êmese pós-operatória e cinetose. - OUTROS Além dos fármacos supracitados, outras substâncias podem agir como anti-eméticos, de forma indireta. São eles: dexametasona (glicocorticóide), o diazepan (benzodiazepínico), dronabinol (canabinóide); vitamina B6 (piridoxina) e gengibre. - NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR QUIMIOTERÁPICOS Devido ao modo de ação dos quimioterápicos (imunossupressores) náusea e vômitos são muito freqüentes. Por conseguinte, se associa à terapêutica o uso de alguns anti-eméticos. Cisplatina é um dos fármacos mais emetogênicos. A náusea pode ser reduzida quando o paciente reduzir o consumo de alimento algumas horas antes da quimioterapia e a istração intravenosa contínua parece ser mais eficaz na indução da náusea e do vômito. Os antagonistas 5-HT3 (serotonina - ondansetrona) são os mais eficazes na êmese por quimioterápicos.

- ANTAGONISTA DE RECEPTOR 5-HT3 (SEROTONINA) Os fármacos dessa classe são: ondansentrona, granisentrona e dolasentrona. O fármaco mais utilizado é a ondansentrona, por via intravenosa. Os efeitos indesejáveis são: hipotensão, prurido, dor abdominal, cefaléia e constipação. Quanto às interações medicamentosas: com cimetidina, que é um inibidor do citocromo P450, há aumento dos efeitos tóxicos da ondansentrona e carbamazepina (antiepiléptico), por ser um indutor do citocromo P450, diminui a eficácia da ondansentrona com isso, o paciente numa crise epiléptica, por exemplo, além de ter a convulsão pode vomitar.

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