Antagonistas De Folato 3m2c6n

Antagonistas de folato Nelda Natalia Mejía Ambriz Víctor Hugo Ávila Campos

* Las enzimas que requieren cofactores derivados del folato son

esenciales para la síntesis de purinas y pirimidinas (precursoras de ARN y ADN) y de otros compuestos necesarios para el crecimiento y la replicación celular. * Las células no pueden crecer o dividirse en ausencia de folato.

* Para sintetizar el derivado crítico del folato,(ácido

tetrahidrofólico) el ser humano debe obtener primero el folato preformado en forma de ácido fólico en la dieta.

Muchas bacterias son impermeables al ácido fólico y a otros folatos y, por lo tanto, dependen de su capacidad para sintetizar el folato de novo. Las sulfa-midas son una familia de antibióticos que inhiben la síntesis de folato de novo. la trimetoprima (segundo tipo de antagonistas del folato) impide que los microorganismos conviertan el ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico, Tanto las sulfamidas como la trimetoprima interfieren en la capacidad de división de las bacterias infectantes.

SULFAMIDAS Los fármacos sulfamídicos no se prescriben solos, se emplean por su eficacia en ciertas infecciones bacterianas, como el tracoma y las infecciones urinarias. Mecanismo de accion En muchos microorganismos, el ácido dihidrofólico se sintetiza a partir del ácido p-aminobenzoico(PABA), la pteridina y el glutamato. Todas las sulfamidas que se utilizan actualmente son análogos sintéticos del PABA inhibiendo así el ácido dihidrofólico bacteriano y la formación de sus cofactores esenciales. Los fármacos sulfamídicos, incluida la combinación trimetoprima-sulfametoxazol, son bacteriostáticos.

Espectro antibacteriano Los fármacos sulfamídicos son activos frente a determinadas enterobacterias en el tracto urinario y frente a Nocardia. Además, la sulfadiazina en combinación con la pirimetamina, inhibidora de la dihidrofolato reductasa, es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis y el paludismo.

Resistencia Sólo son sensibles a las sulfamidas los microorganismos que cubren sus necesidades de folato sintetizándolo de novo. El ser humano sintetiza cofactores críticos del folato a partir del ácido fólico de la dieta, y por lo tanto no se ve afectado por la acción de las sulfamidas

Farmacocinetica istración: Después de la istración oral, la mayoría de los fármacos sulfamídicos se absorben bien en el intestino delgado La sulfasalazina es una excepción, porque nose absorbe por via oral y, por lo tanto, se reserva para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa). La absorción de la sulfapiridina puede ocasionar toxicidad en los pacientes que son acetiladores lentos Las sulfamidas intavenosas se reservan generalmente para los pacientes que no pueden recibirlas por via oral.; no suelen aplicarse tópicamente debido al riesgo de sensibilización. Sin embargo, en las unidades de quemados, las cremas de sulfadiazina argéntica o acetato de mafenida han sido eficaces en la reducción de la sepsis asociada a las quemaduras porque impiden la colonización de las bacterias, aunque pueden aparecer sobreinfecciones con patógenos resistentes u hongos.

Distribución: Los fármacos sulfamídicos se unen a la albúmina sérica en la circulación, donde el grado de unión depende del punto de equivalencia de cada fármaco. Los fármacos sulfamídicos se distribuyen por toda el agua corporal y penetran bien en el líquido cefalorraquídeo. Puede atravesar también la barrera placentaria y penetrar en los tejidos fetales.

Metabolismo: Los fármacos sulfamídicos se acetilan principalmente en el hígado. El producto resultante acetilado está desprovisto de actividad antimicrobiana, pero conserva el potencial tóxico porque precipita a un pH neutro o ácido. Esto produce cristaluria formación de cálculos y un posible daño renal.

Excreción: Las sulfamidas son eliminadas por filtración glomerular. En caso de insuficiencia renal se acumula el fármaco original y sus metabolitos. Las sulfamidas pueden eliminarse también a través de la leche.

Efectos adversos Cristaluria: La nefrotoxicidad aparece como consecuencia de la cristaluria Este problema se previene con una hidratación suficiente y con la alcalinización de la orina, que disminuyen la concentración del fármaco y promueven su ionización.

* Hipersensibilidad * Trastornos hematopoyéticos:puede aparecer

anemia hemolítica, así como granulocitopenia y trombocitopenia * Ictericia nuclear: Este trastorno, que puede observarse en los recién nacidos, se debe a que los fármacos sulfamídicos desplazan a la bilirrubina de sus lugares de unión en la albúmina sérica. La bilirrubina libre puede pasar entonces al SNC, ya que la barrera hematoencefálica no está plenamente desarrollada a esta edad.

TRIMETOPRIMA La trimetoprima, un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, presenta un espectro antibacteriano similar al de las sulfamidas. Mecanismo de accion Disminuye la disponibilidad de las coenzimas tetrahidrofolato que se requieren para la síntesis de purina, pirimidina y aminoácidos. se utiliza con las sulfamidas para tratar las infecciones parasitarias, y el metotrexato, que se emplea en el tratamiento del cáncer y la artritis reumatoide.

Espectro antibacteriano Es de 20 a 50 veces más potente que la sulfamida. La trimetoprima puede utilizarse aisladamente para el tratamiento de las ITU agudas, así como de la prostatitis bacteriana y la vaginitis. Resistencia En las bacterias Gram negativas, la resistencia se debe a la presencia de una dihidrofolato reductasa alterada, que tiene menor afinidad por la trimetoprima. La sobreproducción de la enzima también puede originar resistencia por disminución de la permeabilidad al fármaco.

Farmacocinética La semivida de la trimetoprima es similar a la del sulfametoxazol. Sin embargo, el fármaco es una base débil y las concentraciones más elevadas se alcanzan en los líquidos prostático o vaginal, relativamente ácidos. También penetra en el líquido cefalorraquídeo,la mayor parte del fármaco se elimina sin cambios a través de la orina.

Efectos adversos L a trimetoprima puede producir los efectos del déficit de ácido fólico, que consisten en anemia megaloblástica, leucocitopenia y granulocitopenia, especialmente en las embarazadas y en los pacientes con dietas muy deficitarias. Estos trastornos hematológicos pueden revertir si se istra simultáneamente ácido folínico, que no penetra en las bacterias.

TRIMETOPRIMASULFAMETOXANOL La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol, antes denominada cotrimoxazol, es mayor que la de las cantidades equivalentes de uno u otro fármaco istradas por separado. Esta combinación se eligió debido a la similitud entre las semividas de los dos fármacos. Mecanismo de accion La actividad antimicrobiana sinérgica de esta combinación se debe a que inhibe dos pasos secuenciales en la síntesis del ácido tetrahidrofólico. El sulfametoxazol inhibe la incorporación del PABA a los precursores del ácido tetrahidrofólico, y la trimetoprima evita la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato.

Espectro antibacteriano Es eficaz para tratar las ITU y las infecciones de las vías respiratorias, así como la neumonía y las infecciones sistémicas por Salmonella, puede ser particularmente útil contra infecciones cutáneas y de tejidos blandos. Resistencia La resistencia a la combinación trimetoprima-sulfametoxazol es menos frecuente que la de cualquiera de los dos fármacos por separado, ya que para que se produzca es necesario que los patógenos sean resistentes simultáneamente a ambos agentes

Farmacocinética La trimetoprima es más liposoluble que el sulfametoxazol y tiene un volumen de distribución mayor. Al istrar 1 parte de trimetoprima por 5 partes de sulfametoxazol, la proporción que se alcanza en plasma es de 20 partes de sulfametoxazol por 1 de trimetoprima, que resulta óptima para el efecto antibiótico. La combinación trimetoprimasulfametoxazol se istra generalmente por v.o. a excepción de la istración i.v. en pacientes con neumonía grave

Efectos adversos Dermatológicos: Las reacciones cutáneas son muy frecuentes, y pueden ser intensas en los ancianos Gastrointestinales: No es raro que aparezcan náuseas, vómitos, glositis y estomatitis Hematológicos: Pueden producirse anemia megaloblástica, leucocitopenia y trombocitopenia. * Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): En los pacientes inmunodeprimidos que presentan una neumonía el fármaco produce con frecuencia fiebre, exantemas, diarrea y/o pancitopenia.