Capitulo 45 1v313c

CAPITULO 45

HORMONAS HIPOTALAMICAS INTRODUCCION. La integración del ser humano a su hábitat y su supervivencia como especie dominante dependen, hasta el momento, de la regulación del medio interno y su relación con el medio ambiente. Regulan, de una forma u otra, la fisiología del crecimiento, reproducción, metabolismo intermedio y respuesta al estrés. La síntesis y secreción de las hormonas por la hipófisis se encuentra bajo control de -o son por sí mismas- hormonas hipotalámicas, de hormonas producidas por glándulas endocrinas periféricas, y de una serie de factores diversos (entre ellos osmolaridad, volumen plasmático, enfermedad, drogas). Una extensión del hipotálamo (el infundíbulo) que terminaba en una masa glandular (la hipófisis), envuelta en un plexo venoso (el sistema porta hipofisario al que denominó rete mirabilis). Se sabe ahora que el sistema nervioso central influye sobre la secreción de hormonas adenohipofisarias a través del hipotálamo que secreta hormonas o factores diversos liberadores o inhibidores, regulados a su vez por acciones neuronales directas o ejercidas a través de neurotransmisores (dopaminérgicos, catecolaminérgicos, colinérgicos, serotonérgicos, histaminérgicos, gabaérgicos), neuropéptidos (opiáceos, hormonas gastrointestinales y otros péptidos como galanina) y aún los mismos factores hipotalámicos. El hipotálamo y la hipófisis cumplen el papel de conectores entre el sistema nervioso y el sistema endocrino, amplificando las señales hipotalámicas (cantidades fento -10 15 o pico -10 -12 molares) a concentraciones nano molares -10-9 hipofisarias, y modulando la forma de secreción de éstas en pulsos, ritmos ultradianos o circadianos. La función de este conector es modificada por sistemas de retroalimentación, usualmente negativos, vía el sistema nervioso o el mismo sistema endocrino. La mayoría de estas hormonas son secretadas por la eminencia media y alcanzan la hipófisis a través del sistema porta hipotálamo-adenohipofisario. Diversas substancias se han identificado y caracterizado como hormonas hipotalámicas o factores hipofisotrópicos, los más conocidos. • Hormona liberadora de hormona del crecimiento o GH (con siglas en inglés GHRH). • Somatostatina u hormona inhibidora de la hormona de crecimiento (GHIH o SRIH) • GH-relina, que induce un incremento en la secreción de hormona de crecimiento • PACAP o péptido estimulante de la adenilciclasa hipofisaria, inductor de la secreción de GH y PRL • GnRH, LHRH u hormona gonadotrófica, estimulante de la hormona luteinizante (LH) y de la folículo estimulante (FSH) • TRH u hormona estimulante de la tirotropina (TSH) • CRH u hormona estimulante de la corticotrofina (ACTH) • Dopamina o DA Con técnicas inmunohistoquímicas se ha determinado la localización anatómica de los diversos grupos neuronales productores de las distintas hormonas: núcleo infundibular para GHRH y GnRH, sistema periventricular hipotalámico anterior para GHIH y TRH, neuronas parvoventriculares para CRH. Los axones de cada grupo neuronal llegan al área neurovascular de la eminencia media, sitio en cual las hormonas hipotalámicas son liberadas al sistema porta hipofisario. Por otra parte las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular sintetizan argininavasopresina y oxitocina, dos hormonas que se almacenan en la neurohipófisis y en la zona externa de la eminencia media, desde donde son liberadas como hormonas neurohipofisarias al sistema porta circulatorio para su transporte a tejidos diana. Desde hace pocos años se han identificado también en el hipotálamo una gran cantidad de substancias de difícil clasificación, pero que podrían categorizarse como hormonas o bien como neurotransmisores. Estas substancias se relacionan con el control metabòlico, incluidos peso corporal a través de la regulación del apetito y la saciedad, termorregulación, ritmo vigilia-sueño, lactancia y generación de ritmos circadianos. Substancias que estarían en esta categoría serían el péptido agoutirelacionado (AGRP), GH-relina, hormona concentradora de melanina (MCH), neuropéptido Y (NP Y) y orexina, que son

orexígenas, es decir incrementan al apetito. Pero también el factor de regulación de la transcripción de cocaína y anfetamina (CART, hormona melanocito estimulante o MSH (derivada de la pro-opiomelanocortina o POMC) y nesfatina-1, éstas anorexígenas, que disminuyen el apetito. Algunas de estas substancias han demostrado mecanismos de regulación relacionados con leptina producida por el adiposito. La revisión de su fisiología y uso farmacológico escupa a la intención. El conocimiento de las propiedades de las hormonas hipotalámicas y el desarrollo de análogos de ellas tanto agonistas como antagonistas, permitió pasar de su uso netamente experimental a su uso habitual en la práctica médica actual desde la década de los 80 del siglo pasado.

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DE CRECIMIENTO (GHRH) Se ha identificado como GHRH o somatocrinina un péptido de 40 aminoácidos y una cadena más completa carboxiterminal de 44, que estimulan a la GH. La actividad de esta molécula reside en los primeros 29 aminoácidos, que ejercen así una actividad de análogo completo de la cadena inicial, con una potencia similar a la de la molécula íntegra. Estructuralmente GHRH es miembro de la familia de péptidos glucagón-secretina. Además de su presencia en el núcleo arcuato y ventromedial se ha demostrado la presencia de GHRH en el páncreas, tiroides, pulmón, estómago, duodeno, íleon, colon, adrenales y riñones. La unión de GHRH a un receptor específico (de la familia de receptores de membrana de 7 dominios unidos a proteína G) activa en las células somatotropas la adenililciclasa e incrementa los niveles de AMP cíclico al igual que los de Ca citosólico. Estos eventos, por incremento en la transcripción del gen de GH, producen finalmente la estimulación de la síntesis y liberación de GH. La istración de GHRH a diversas hipófisis heterotropas (de otras especies) ha permitido caracterizar su especificidad. El uso terapéutico habitualmente itido para GHRH es como agente diagnóstico para diferenciar una causa hipotalámica de una hipofisaria en el déficit de GH. En efecto, si tras la istración de GHRH hay incremento de los niveles séricos de GH, la falla es hipotalámica, en tanto la falta de incremento de GH hablará de falla hipofisaria. Diversas investigaciones han señalado porcentajes de entre un 40 a 80% de sujetos con talla corta por déficit de GH que responden adecuadamente a la istración de GHRH. GHRH puede ser istrada intravenosa, subcutánea o intranasalmente, siendo su potencia relativa de 300, 10 y 1 respectivamente. La vida media de GHRH por vía intravenosa es de unos 7 minutos y la istración continua preserva la secreción de GH sin que se produzca el fenómeno de “down-regulation ” en los receptores. La dosis de GHRH29 (denominada también sermorelina, que corresponde a los 29 aminoácidos de la porción N-terminal de la molécula natural) recomendada en las pruebas diagnósticas de estímulo es de 1 mcg/kg de peso istrado en un único bolo IV. Se considera adecuada o positiva un nivel de GH -en determinaciones hechas cada 15 minutos hasta los 60- que supere los 30 ng/ml en el pico máximo de respuesta. Una respuesta normal no excluye un déficit de GH, una vez que esta deficiencia obedece a una disfunción hipotalámica con función somatotrófíca hipofisaria intacta. Se ha sugerido que en los casos de respuesta insuficiente se repita la prueba después de un período de “cebamiento” con la misma GHRH a dosis de 5 a 10 mgs SC por 7 días o bien potenciado la calidad de respuesta por la istración simultánea de un agonista colinèrgico (piridostigmina). GHRH se istra también como uno de los estímulos en un esquema de “Prueba combinada para hipófisis anterior”, en la que también se proporciona CRH (1 mg/kg) y Ngr. (100 mcgs). La respuesta normal de GH esperada en este caso es un incremento de 5 a 10 veces el valor basal inicial de GH. Se han realizado diversas experiencias para el uso de GHRH en niños identificados como portadores de déficit de GH por disfunción hipotalámica, logrando incrementos significativos en el ritmo de crecimiento tras la istración de GHRH29 sintética a dosis de 0.03 mg/kg/día subcutánea qhs. Sin que se haya demostrado en forma clara su utilidad en otros grupos de personas con talla corta. La opción para su uso sistemático está en proceso de investigación. Se han señalado como efectos indeseables enrojecimiento facial y dolor en el sitio de inyección. Como contraindicaciones se han indicado: hipersensibilidad documentada, evidencia del cierre epifisario, neoplasia activa. No se ha establecido su seguridad durante el embarazo ni durante el periodo de lactancia. Se recomienda valorar la función tiroidea previamente a su uso y durante el mismo. El uso simultáneo de glucocorticoides podría inhibir la respuesta esperada de incremento de la GH.

Péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRPs) Los péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRPs) son mayoritariamente substancias sintéticas, con el más potente efecto estimulante de la secreción somatotropa tanto en humanos como en animales, que no guardan homología estructural con la GHRH y que al parecer actúan vía receptores específicos presentes a nivel hipotalámico e hipofisario. El GHRP natural identificado ha recibido el nombre GHrelina, es un péptido acilado de 28 aminoácidos que se sintetiza en el núcleo arcuato, estimula in vitro la liberación de GH directamente de los somatotrofos o in vivo a través del sistema GHRH intacto, también se ha probado que estimula liberación de insulina y prolactina y que tiene actividad orexígena (incrementa el apetito). La GHrelina se une al receptor secretagogo de 7 dominios unido a fosfolipasa C de GH (GHS-R), este receptor se expresa además en áreas del sistema nervioso central que no se conoce se encuentren directamente involucradas en la regulación de la GH. No se ha logrado probar que la GHrelina disminuya el tono somatostatinérgico como mecanismo para causar la secreción de GH, y la evidencia sugiere que otro mediador conocido como “factor U”, liberado por la GHrelina, media en el proceso. Se han sintetizado algunos GHRPs derivados de las encefalinas para su estudio en humanos: GHRP-a, GHRP2, GHRP-6 y hexarelina, la actividad secretora de GH de ellos es reproducible y dosis dependiente después de su istración subcutánea, intranasal, intravenosa y aún oral, e induce incrementos de IGF-1 no dependientes del sexo del individuo pero si de su edad: aumenta del nacimiento a la pubertad, manteniendo una meseta en la edad adulta y disminuye luego, de tal forma que a partir de la sexta década la respuesta de GH a GHRPs es significativamente menor, pero en todo caso más acentuada que la obtenida con GHRH, con la que parece actuar en forma sinèrgica. Se han demostrado otras acciones de la GHRP: estímulo de la función lactotrofa y corticotrofa, modificación del patrón de sueño y comportamiento, control de la motilidad gástrica y secreción de ácido, cambios en la función endocrina y exócrina del páncreas y en el metabolismo de la glucosa, acciones cardiovasculares diversas, proliferación de células neoplásticas, y variaciones en la respuesta del sistema inmune. La actividad liberadora de GH dependiente de los GHRPs no es afectada por antagonistas de los receptores opiáceos, pero es bloqueada por glucosa, ácidos grasos libres, glucocorticoides, GH recombinante y somatostatina exógena; y se mantiene en estados patológicos como la acromegalia, la anorexia nerviosa y el hipertiroidismo. Las experiencias clínicas realizadas en humanos han demostrado que la istración continuada de GHRPs, puede inducir en algunos niños con talla corta idiopàtica un incremento en la velocidad de crecimiento mediada por su efecto liberador de GH. También se han realizado pruebas para su uso conjunto con estrógenos en la prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres senectas, y se ha probado en animales que altera el patrón lipidico en forma favorable para la prevención de la aterosclerosis. En todo caso, el uso de GHRPs y el desarrollo de análogos, abren nuevas posibilidades terapéuticas. SOMATOSTATINA (SRIH) La somatostatina humana es un tetradecapéptido que contiene un puente disulfuro interno entre los residuos 3 y 14, su precursor o pro-somatostatina tiene una cadena extra N-terminal de 14 aminoácidos. Se ha demostrado que los residuos 7 a 10 son esenciales para la actividad de la SRIH, por lo que este núcleo más el puente disulfuro deben estar presentes en los análogos, como el octreotido. La SRIH está presente, además del encéfalo y médula espinal, en las células D de los islotes pancreáticos y la mucosa intestinal, en el plexo neural mientérico, retina, células C de tiroides, próstata, testículos, epidídimo y semen. La somatostatina tiene diferentes isoformas de receptores, que pertenecen a la familia de receptores de membrana unidos a proteína G. La unión de la somatostatina a su receptor inhibe la adenilciclasa y los canales de Ca sensibles a voltaje y estimulan los canales de K. Estos receptores están ampliamente distribuidos en el organismo: a más de los somatotorofos se han encontrado en tirotrofos y lactotrofos, células gastrointestinales y del páncreas endocrino. La somatostatina tiene múltiples acciones: en los somatototrofos inhibe directamente la secreción de GH y antagoniza la actividad secretagoga de GHrelina, e indirectamente antagoniza la secreción de GHRH. Se sabe que la somatostatina, al inhibir la secreción de GH de los somatotrofos, no afecta la síntesis de GH sino el tiempo y amplitud de los pulsos en los que se libera. Si los somatotrofos son simultáneamente sometidos a GHRH y somatostatina, la acción de esta última predomina, y la liberación de GH es inhibida. La SRIH inhibe también la secreción basal y estimulada de TSH.

Se ha demostrado también que la SRIH inhibe la liberación de serotonina y de hormonas peptídicas como glucagón, insulina, gastrina, secretina, motilina, colecistoquinina (CCK), polipéptido pancreático (PP) y péptido intestinal vasoactivo (VIP). La somatostatina reduce también el flujo sanguíneo esplácnico, las secreciones y la motilidad gastrointestinal, y se ha sugerido que podría inhibir la proliferación celular en tracto digestivo e hipófisis. El uso clínico de la SRIH como inhibidor de la liberación de GH y de las hormonas gastrointestinales, es limitado por su corta vida media (1 a 3 minutos), pérdida de selectividad inhibitoria e hipersecreción de rebote tras su suspensión. El riñón parece jugar un papel importante en el metabolismo y excreción de la somatostatina. Intentando superar algunos de los problemas del uso de SRIH se desarrollaron algunos análogos sintéticos, los más conocidos de ellos: octeotrido y lanreótida.

ANÁLOGOS SINTÉTICOS. El octeotrido es un octapéptido sintético con estructura similar a la SRIH nativa, que se une y activa los receptores de ésta, por lo que no presenta sin embargo, mayor afinidad. Son características farmacocinéticas del octreotide en relación a la molécula nativa: mayor estabilidad metabolica en la circulación y en los tejidos diana por una mayor resistencia a la degradación enzimàtica, un menor volumen de distribución y un menor índice de aclaramiento, características que determinan una vida media más larga (cercana a los 80 minutos) y una acción biológica más duradera. Se ha probado que el octeotride inhibe la secreción de GH con una potencia 45 veces mayor que la somatostatina pero solo 2 la de insulina, probablemente por su mayor afinidad por los subtipos 2 y 5 de receptores de SRIH, sin que se haya señalado la hipersecreción de rebote tras su supresión. Los análogos sintéticos de SRIH son efectivos en el tratamiento de cuadros de hipersecreción de GH (acromegalia), disminuyen los niveles de GH en 80 y 90% y normalizan los de e IGF-1 (somatomedina C) en el 50 a 70% de los pacientes, alivian algunos síntomas de la acromegalia, incluidos la cefalea, sudoración y artralgias, en el 75% de los pacientes, así como la función cardíaca izquierda, alterada en los casos de acromegalia. La reducción del tamaño de tumores hipofisarios productores de GH se obtiene en porcentajes menores (30 a 50%), y ésta suele ser modesta. Estos resultados sugieren el uso de octeotrido como terapia secundaria a la cirugía en quienes no logran la normalización de los niveles de GH e IGF-1, y terapia primaria en quienes no pueden recurrir a procedimientos invasivos. También se utiliza como medicación previa a la cirugía hipofisaria del tumor productor de GH. El octeotrido tiene una vida media cercana a las 2 horas por vía SC, y es generalmente istrado cada 8 horas, logrando disminuir los niveles de GH luego de unos 30 minutos y la concentración menor luego de 2 a 6 horas. Octeotride puede iniciarse a dosis de a 100 mcgs, si bien la dosis más baja es mejor tolerada y puede duplicarse luego de algunas semanas. Se ha demostrado su efectividad en normalizar los niveles de IGF-1 y supresión de GH en personas con acromegalia a dosis de 100 mcgs cada 8 horas. El octeotride se utiliza también en el tratamiento del síndrome carcinoide, en el que se ha mostrado efectivo hasta en el 75% de los casos, tanto en el control de la diarrea crónica intratable como en el del broncoespasmo, enrojecimiento y crisis vasomotoras. Las dosis iniciales suelen ser de 50 a 100 ¡u.g/día dividida en una o dos istraciones, pudiendo incrementarse hasta un total de 750 ug/día. El octeotride reduce los síntomas de una variedad de tumores secretores: gastrinoma, glucagonoma, vipoma, nesidioblastosis, igual ocurre en el síndrome de diarrea acuosa, hipocalemia y aclorhidria (síndrome WHA). Se ha sugerido el uso de octeotride en algunos casos de insulinoma, sin embargo su uso es limitado una vez que al inhibir la secreción no solo de insulina sino también de glucagón y GH, podría empeorar el cuadro de hipoglucemia, lo que no sucedería en los casos de hiperinsulinismo alimentario inductores de hipoglucemia post-prandial severa y refractaria a manejos dietéticos, en los que a dosis de 30 a 70 ug SC antes de las comidas se ha demostrado beneficioso. Se ha probado también con éxito en el manejo de la hipoglucemia neonatal provocada por hiperinsulinismo, en la que a dosis de 5 a 20 ^g/kg/día, y en asociación con diazoxido, logra cifras aceptables de glucemia. Otra de las aplicaciones no tradicionales del octeotride es el control de la diarrea del diabético. A dosis de 100 a 300 p,g SC cada 4 a 6. El octeotride ha demostrado ser efectivo, a dosis de 50 a 100 ugs cada doce horas, en la inhibición de la secreción de TSH en pacientes con síndromes de resistencia hipofisaria selectiva a hormonas tiroideas. Igualmente, aunque a dosis de 100 ug SC, el octeotride ha demostrado ser útil en la disminución de los niveles de ACTH en los casos de síndromes de producción ectópica de corticotrofina.

La capacidad de SRIH y sus análogos de unirse con alta afinidad a receptores peptídicos de células de tumores neuroendocrinos (gastrointestinales o no), de sistema nervioso, carcinomas renales, linfomas malignos o cánceres de próstata, permiten la localización tumoral a través de gammagrafías realizadas tras la istración de SRIH, o uno de sus análogos, marcado con material radioactivo. Este procedimiento recibe el nombre de octreoscan, de utilidad en la localización de gastrinomas, VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas, PPomas, entre otros tumores. También se ha sugerido su uso en fístulas gastrointestinales y pancreáticas, síndrome de “dumping”, pseudoquistes pancreáticos, síndrome de intestino corto, diarrea relacionada a SIDA, obstrucción intestinal subaguda y síndrome de intestino irritable. Los efectos colaterales del octeotride incluyen dispepsias, náuseas con o sin vómito, dolor abdominal, flatulencia, incontinencia fecal, por su efecto supresivo de la movilidad y secreción gastrointestinal que podría presentarse hasta en un 30 a 58% de los s; y un cuadro mucho menos frecuente de hiperglucemia transitoria o de deterioro en la tolerancia a la glucosa, por su efecto inhibitorio en la secreción de insulina. Destaca la presencia de lodo biliar y colelitiasis, desarrollada hasta en un 29% de los pacientes acromegálicos que reciben octeotride, relacionados con el efecto inhibitorio sobre la liberación de colecistoquinina y la movilidad vesicular. También se han encontrado niveles disminuidos de carotenos. Las preparaciones de larga acción del octeotride tienen un costo elevado y requieren de un cuidadoso proceso de reconstitución. Tienen las mismas indicaciones que otras formas de presentación. La dosis habitual es de 20 mg IM profunda cada 4 semanas, pero puede variar entre 10 y 30, y su intervalo de istración de 28 a 42 días. La lanreótida, también es un octapéptido sintético análogo de SRIH que se liga con mayor afinidad a los subtipos 2 y 5 de sus receptores, lo que explica, al igual que en el caso del octeotride, su mayor acción inhibitoria de GH que de insulina. Existe una forma de liberación inmediata y otra en la que se han incorporado microesferas de un polímero sintético biodegradable obteniendo con ello un producto de liberación prolongada, que es la de uso en la práctica clínica. Esta última formulación galénica ha sido utilizada con éxito comparable al del octeotrido en los casos de hipersecreción de GH y tumores carcinoides, a dosis de 30 a 120 mg IM cada 10 a 14 días. Los efectos adversos de la lanreótida son comparables con los producidos por otros análogos de SRIH en relación a efectos gastrointestinales, litiasis biliar y metabolismo hicrocarbonado. La formulación de liberación prolongada puede producir: dolor abdominal, diarrea, meteorismo y náuseas los primeros 4 días de su istración, efectos que van desapareciendo paulatinamente con el tratamiento prolongado. HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROFINAS (GnRH o LHRH) La GnRH, un decapéptido liberado en forma pulsátil por el hipotálamo, regula la FSH y LH hipofisarias. El control de esta forma de secreción depende del “generador de pulsos de GnRH” situado en el hipotálamo medio basal, y su frecuencia y amplitud determinan si se libera FSH o LH, y las cantidades relativas de cada una de ellas. Si estos pulsos guardan el ritmo correcto GnRH estimula la síntesis y liberación de FSH y LH, en cambio una infusión continua inhibe estos procesos hipofisarios por desensibilización de los gonadotrofos. Se conoce que a más del “generador de pulsos” muchos otros factores afectan el control de GnRH, entre ellos: GABA, encefalinas, noradrenalina, dopamina, histamina, serotonina, acetilcolina; secreción de la glándula pineal; ejercicio extenuante y severa pérdida de peso (que en caso de mujeres podría inducir amenorrea, por déficit en la producción hipofisaria de FSH y LH). La GnRH es un péptido de 10 residuos de aminoácidos con un bloque amino cafálico y una porción terminal carboxilo, que deriva de un precursor hormonal de 92 aminoácidos, sobre esta estructura, las sustituciones peptídicas, sobre todo en la posición 6 (glicina) y a través de la adición de un grupo carboxilo terminal Netilamida, ha permitido la obtención de agonistas o antagonistas sintéticos. Los péptidos agonistas de diseño suelen ser menos susceptibles a la proteolisis, y se unen con mayor afinidad a los receptores de GnRH y a las proteínas plasmáticas de la molécula original, aumentando su potencia hasta en 200 veces en relación a la molécula natural, y alargando además su vida media (de 3 a 6 minutos en la GnRH nativa). La GnRH se ha encontrado, a más de los núcleos hipotalámicos, en la placenta. El receptor de GnRH es miembro de la familia de aquellos ligados a proteínas G/adenilciclasa. La unión de GnRH a sus receptores induce el ingreso de Ca extracelular al interior de la célula gonadotrofa y estimula la formación de inositol trifosfato, que moviliza los depósitos de Ca intracelular. En respuesta a los niveles incrementados de calcio intracelular y al diacilglicerol, se activan la calmodulina y la proteinquinasa C, que inducen a su vez la

liberación de LH y FSH preformadas, así como de subunidades alfa libres, y también su síntesis y procesamiento. El estímulo cíclico de los receptores de GnRH da como resultado una autoinducción de la síntesis y expresión de los mismos receptores, fenómeno de “up regulation ” homólogo. Los gonadotrofos presentan también un fenómeno similar de “up regulation” heterólogo del número de receptores dado por los niveles crecientes de estrógenos a lo largo de la fase folicular del ciclo. Estos dos procesos de “up regulation ” permiten el pico preovulatorio de las gonadotrofinas. La istración pulsátil de agonistas de GnRH ejerce el mismo efecto. La activación permanente de los receptores de GnRH, por infusión continua de la hormona o la istración de análogos de largo tiempo de acción, genera el fenómeno contrario de “down regulation”, con desensibilización de las células gonadotrofas y disminución de los niveles de LH y FSH y como consecuencia de estrógenos y testosterona, que llegan a niveles de mujeres post-menopaúsicas u hombres castrados, si bien su efecto es temporal y reversible. Este proceso de desensibilización necesita de un tiempo de acostumbramiento de los receptores de 3 a 6 semanas, denominado taquifílaxia, en el que se puede producir un incremento en la secreción de las gonadotrofinas, que aún podría tener alguna expresión clínica. De los miles de análogos de GnRH de diseño aquellos de acción agonista que mejor evolución han tenido son: hidrocloruro de gonadorelin, acetato de leuprolide, acetato de histrelin, decapeptil acetato de nafarelin y acetato de goserelin. En los últimos 20 años se desarrollaron nuevos análogos de GnRH que al unirse competitivamente a los receptores y bloquear la acción estimuladora tipo “flare-up” de la GnRH endógena en las células hipofisarias pueden producir una inhibición inmediata de la liberación de gonadotropinas, se trata entonces de análogos con propiedades de antagonistas, de los cuales el cetrorelix y el ganirelix han sido probados en estudios clínicos y han demostrado seguridad y eficacia. Agonistas sintéticos de GnRH. El desarrollo de análogos de diseño de GnRH estuvo inicialmente dirigido a permitir su uso en procedimientos diagnósticos de pacientes con deficiencia de gonadotrofinas para la identificación de su etiología: hipofisaria o hipotalámica, presuponiendo que en el primer caso la istración de GnRH ( o uno de sus análogos ) no lograría ningún incremento en los niveles de FSH o LH, mientras que en el segundo, estos niveles se elevarían significativamente. La prueba se realiza ahora istrando una dosis única de 100 mcg de GnRH (pór vía S.C. o I.V. rápida), y observando a intervalos regulares y hasta por dos horas la respuesta de LH y FSH. Se considera negativa una respuesta que en adultos no incremente los niveles de LH hasta el doble de su valor inicial y de FSH una a dos veces el nivel basal. El hidrocloruro de gonadorelin es la preparación habitualmente utilizada para istración pulsátil como estímulo de la síntesis y liberación de FSH y LH, siendo I.V. la vía con una respuesta secretoria más fisiológica, aunque se usa también por vía S.C., en los dos casos a través de una bomba de infusión peristáltica. Su uso clínico está indicado en una serie de hipogonadismos hipogonadotróficos (con niveles de LH y FSH bajos), en los que se ha logrado inducción de la espermatogénesis y niveles normales de testosterona en el caso de hombres y ciclicidad menstrual y ovulatoria normales en el caso de mujeres. La dosis utilizada en los casos de pacientes masculinos varía entre 25 y 600 ng/kg, por bolo, y periodicidad de los pulsos cercana a las 2 horas; En el caso de mujeres la dosis utilizada es de 5 a 10 mcg en bolos istrados por bombas de infusión peristáltica cada 90 a 120 minutos, esquema con el que se ha logrado una tasa de 10 a 30% de embarazos por ciclo. Como efectos indeseables se han señalado flebitis, riesgo mínimo de embarazos múltiples y sobreestimulación ovárica, y una prevalencia de abortos solo un 20% mayor que la de embarazos naturales. Los otros agonistas de diseño suelen considerarse de larga acción. El acetato de leuprolide, deslorelin, triptorelin e histrelin son istrados por vía S.C. una vez al día, si bien del primero se ha desarrollado una forma “depot” que permite su istración IM. cada mes, formas galénicas de acetato de nafarelin y decapeptyl fueron diseñados para su istración por vía nasal, y el acetato de goserelin permite su istración s.c. cada 28 días. Los agonistas de GnRH de larga acción, que suprimen la síntesis y liberación de FSH y LH, se han utilizado, con éxito, en una variedad de desórdenes que responden a reducciones de los esteroides gonadales, los más comunes de ellos: pubertad precoz verdadera (hipófiso dependiente), fertilización asistida, cáncer de próstata, cáncer de seno estrògeno dependiente, endometriosis, leimioma uterino, hirsutismo y síndrome de ovarios poliquísticos; Los efectos colaterales a largo plazo, presentes después del uso de los análogos agonistas por

lapsos mayores a 6 meses, se relacionan con el efecto farmacológico buscado, esto es la disminución de los niveles de hormonas gonadales: oleadas de calor, sequedad y atrofia de mucosa vaginal, balance càlcico negativo, y alteraciones del metabolismo lipidico en las mujeres; pérdida de libido y disminución de la espermatogénesis en el caso de varones. En el caso de pubertad precoz verdadera la dosis habitualmente utilizada varía de acuerdo al análogo y vía de istración utilizados. La istración del análogo debe ser continua hasta que el adolescente adquiera la edad considerada óptima para iniciar la pubertad. Se ha sugerido también que el uso del análogo debería prolongarse hasta lograr un buen pronóstico de talla, que se vería afectado por la aceleración de los procesos de maduración ósea resultantes del cierre de los cartílagos de crecimiento provocado por las hormonas sexuales. El uso de los análogos se recomienda iniciarlo antes de los 8 años de edad, cuando se reportan ganancias de 3 a 8 cm sobre la talla de niños no tratados, pero menores en 1 a 7 cm para la predicción de talla normal. Algunos grupos de investigadores han demostrado ganancias mayores de talla con el uso conjunto de GH. belin

20

decapeptyt

100-300 mcg

IN/2-6/día

60-70 mcg/Kg 0.5-3 mcg/Kg

IN/3/día SC/día

deslorelin

150

4-8 mcg/Kg

SC/día

goserelin

20-40

3600 mcg

SC/mes

10-40 mcg/Kg

SC/día

GnRH histrelin

150

8-10 mcg/Kg

SC/día

leuprolide

20

300 mcg/Kg

I.MJmes

nafarelin

150

800-1000 mcg 4 mcg/Kg

IN 2-6/día SC/día

triptorelin

35

0.5-3 mcg/Kg

SC/día

Si bien parece ser que el acetato de depósito de leuprolide es el que mayor número de reportes clínicos satisfactorios tiene. Para éste se han reportado como efectos indeseables reacciones dérmicas localizadas, hasta en el 10% de los pacientes, y abscesos estériles por reacciones idiosincráticas al vehículo de inyección, efectos que han obligado eventualmente al cambio del análogo. Se han señalado también como efectos indeseables: alteraciones de comportamiento físico y social, y desarrollo de proporciones corporales eunucoides. En la pubertad precoz es motivo de serias investigaciones el potencial efecto negativo de los análogos de GnRH sobre la densidad mineral ósea; en consideración a que es durante la pubertad cuando se produce, bajo control gonadal, la mayor ganancia de la masa ósea total que se podría alcanzar en la edad adulta, masa ósea que podría verse potencialmente disminuida al suprimir durante algún lapso la producción de hormonas gonadales. Indicios de una pubertad precoz pueden hacer que algunas niñas portadoras del síndrome de McCuneAlbright sean potenciales usuarias de análogos de GnRH, en conjunción con testolactona. Las investigaciones clínicas con mayor número de este tipo de pacientes han utilizado con éxito acetato de leuprolide a dosis de 300 a 500 mcg/kg, histrelina 10 mcg / kg / día / S.C., o deslorelina 4 mcg / kg / día. Al lograr un hipogonadismo hipoestrogénico los análogos de GnRH son también utilizados en el tratamiento de la endometriosis, en la que se obtendría una reducción del estímulo estrogénico en los implantes endometrióticos. La FDA de los Estado Unidos ha aprobado para este uso al acetato de nafarelina, 200 mcg BID / IM., acetato de leuprolide, S.C. diario o IM. mensual y acetato de goserelin S.C. mensual. Algunos grupos de investigadores sugieren el uso simultáneo con GnRH de dosis mínimas de estrógenos con el fin de

prevenir los efectos colaterales que resultan del hipoestrogenismo (síntomas de climaterio, atrofia génitourinaria) y en el caso de pérdida de masa ósea, que podría verse afectada en el lapso de 6 meses de uso continuado de los análogos hasta en un 3 a 14%, de bifosfonatos. La mejoría de la endometriosis se observa en 3 a 6 meses, pero puede recrudecer un año luego de suspender el GnRH. No se ha evidenciado una mejoría significativa en los índices de fertilidad. Basados en el efecto hipogonadotrófico de GnRH tras su istración continua los agonistas sintéticos han sido utilizados en el síndrome premenstrual, aunque no exento de los efectos colaterales del hipoestrogenismo, razón por la que se ha sugerido una terapia combinada, similar a la utilizada en el caso de endometriosis. Los agonistas de GnRH acetato de leuprolide, belin y nafarelin han sido utilizados en infertilidad en la modalidad terapéutica de “sobrestimula- ción ovárica controlada” que busca evitar la ovulación espontánea prematura, cuando un pico prematuro de LH podría interferir con la eficacia de la estimulación ovárica con gonadotrofinas. Leuprolide a dosis de 0.5 mg ha sido utilizado las dos o tres semanas previas a la inducción de ovulación con HMG y HCG en el síndrome de ovarios poliquísticos para inhibir los niveles de LH basales y prevenir el pico de LH inducido por el incremento del estradiol resultante de la istración de HMG. Se ha reportado un incremento de hasta dos veces en el número de embarazos exitosos de pacientes portadores de ovarios poliquísticos sometidas a este tratamiento versus aquellas que no lo recibieron y en quienes se indujo la ovulación y una reducción de entre el 40 y 20% del número de abortos. La utilización de GnRH y HMG como inductores de la ovulación ha demostrado un porcentaje significativamente menor (10 vs. 55%) de abortos que el grupo en quienes se indujo ovulación con clo- mifeno. El uso de tratamiento médico con agonistas de GnRH puede, en algunos casos, evitar la cirugía o permitir una cirugía conservadora o bien en caso de realizarla, reducir la morbilidad de los miomas. Un período de istración de GnRH por sí sólo no produce la desaparición del mioma, puede detener su crecimiento y provocar una disminución significativa de su tamaño, pero una vez suspendido el tratamiento, el tamaño del tumor regresa en aproximadamente 4 meses postratamiento. Se ha observado que tras 3 meses de tratamiento el sangrado operatorio disminuye en forma significativa. El esquema terapéutico recomendado es de 0,5 mg. S.C. diariamente, comenzando el segundo - tercer día del ciclo y manteniendo la dosis por 4 meses; la inyección mensual de 3,75 mg también es efectiva. Se han utilizado los análogos de GnRH con el fin de inducir una “castración clínica” en pacientes con cáncer ginecológico metastásico en pacientes postmenopaúsicas. Leuprolide a 3.75 mg / mes puede suprimir la producción de andrógenos ováricos lo que permite su uso en mujeres con cuadros de hirsutismo severo, si bien para evitar los efectos resultantes de la inhibición de la producción de estrógenos; hay que istrar estos en combinación con progestágenos. A un costo menor parece ser que la combinación de acetato de ci- proterona y estrógenos / progesterona es tan efectiva sobre el hirsutismo como el análogo de GnRH. Han sido también utilizados en ciclos de corta duración para el tratamiento de la disfunción hipotá- lamo hipófiso gonadal presente en el síndrome de supresión de esteroides anabólicos. Al inducir hipogonadismo hipogonadotrófico los análogos de GnRH se utilizan para inducir “castraciones clínicas” en varones portadores de cáncer de próstata y en mujeres con cáncer de seno estró- geno dependiente. Los análogos más utilizados en este sentido han sido leuprolide de depósito a dosis de 7.5 mg / mes, y goserelin 3.6 mg / mes. En los pacientes con cáncer metastásico de próstata los análogos de GnRH se han demostrado tan eficaces como la castración quirúrgica en la reducción de los niveles de testosterona, se pueden asociar con flutamida en el cáncer avanzado. Antagonistas sintéticos de GnRH. Los antagonistas inicialmente desarrollados a partir de la modificación de la cadena de aminoácidos originales del GnRH tenían el inconveniente de ser li- pofílicos y por consiguiente producían una reacción edematogénica o anafilactoide, causada por la liberación de histamina. En la actualidad las variaciones a la cadena original han disminuido significativamente estos inconvenientes, sobre todo en los casos del cetrorelix, abarelix, iturelix y ganirelix. Estos análogos antagonistas desplazan a GnRH de su receptor por una mayor afinidad, lo que hace que el mecanismo de acción sea dependiente de un equilibrio entre el nivel endógeno de GnRH y el antagonista que se aplica, lo cual lo hace dosis dependiente, a diferencia de los agonistas. La vida media de cetrorelix para dosis única subcutánea fue de 5 a 10 horas y para dosis múltiple de 20 a 80; para ganirelix la vida media de eliminación fue de 14 a 16 horas.

Los antagonistas de GnRH se utilizan para inducir hiperestimulación ovárica controlada en reproducción asistida, a través de diferentes esquemas de istración, los más investigados: múltiples dosis de 0,25 mg s.c. que se inician en el día 5 del ciclo menstrual y se suspenden el día de la istración de la hCG; y dosis única de 3 mg SC que se aplica en el día 7 del ciclo menstrual. Entre las ventajas observadas está la simplificación del procedimiento, la reducción del riesgo y tiempo de istración de los inductores, sobre todo en las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos. También se ha probado su utilidad en los casos de miomas uterinos dependientes de estrógenos en los que estudios piloto con cetrorelix han demostrado disminución del tamaño y vascularización en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Los efectos adversos reportados para estos antagonistas de GnRH han sido leves, entre los que se incluyen cefalea, reacción local (eritema, prurito y ocasionalmente hematoma o dolor), fatiga, oleadas de calor. Las reacciones locales por la aplicación del medicamento en ocasiones llegaron a ser moderadas y desaparecieron pocos minutos u horas luego de la aplicación. Ninguno de estos síntomas ha sido atribui- ble a la liberación sistèmica de histamina. No se han reportado efectos teratogénicos por el uso de antagonistas de GnRH. HORMONA LIBERADORA DE TIROTROFINA (TRH) TRH, la primera hormona hipotalámica identificada es un tripéptido (Glu-His-Pro) cuyo producto final con un peso de 362 es metabolizado e inactiva- do rápidamente. TRH se ha encontrado no solo en el encéfalo sino también en médula espinal, mucosas del tracto gastrointestinal, islotes pancreáticos, retina, placenta, leche, próstata, testículos, epididimo y vesículas seminales. Su función neuroendocrina primaria es la estimulación de la síntesis y liberación de TSH y prolactina, lograda por la activación de la vía fosfoi- nositol-protein quinasa y el incremento del calcio libre citoplasmàtico por la movilización de sus depósitos intracelulares y el transporte a través de los canales de calcio. Se han identificado también una serie de efectos no endocrinos de TRH, como neurotrans- misor es generalmente excitatorio causando incremento de la actividad motora, con tremor, y de la actividad simpática periférica, con hipertensión, taquicardia, diaforesis o náusea. La TRH o el tripéptido sintético proterelin se utiliza en la práctica clínica habitual con fines diagnósticos, con el propósito de detectar insuficiencia hi- pofisaria o verificar cuadros de hiper o hipotiroidismo equívocos, pero con el desarrollo de métodos “ultrasensibles” para determinar TSH de tercera o cuarta generación, esta aplicación de la TRH tiene más un carácter testimonial que práctico en la actualidad. La istración de TRH también se ha utilizado en el diagnóstico de fases tempranas de acromegalia, en las que se evidenciaría incremento de los niveles de GH tras la inyección del péptido hipotalámico. Igualmente se utiliza la istración de TRH, con el fin de estudiar la reserva y secreción de prolactina (Fig. 45.3). Sujetos sin disfunción hipofisaria incrementan los niveles de prolactina por lo menos en 3 veces sobre su nivel basai, con un pico máximo mayor a 20 ng/ml mientras que pacientes con una reserva de prolactina deficiente tienen respuestas pobres o ausentes. Se ha ido abandonando este procedimiento. Existen algunos reportes experimentales del uso del test de TRH/TSH en la diferenciación de la depresión como trastorno unipolar o bipolar en mujeres con hipoprolactinemia, en la esclerosis lateral amiotrófica; pero clínicamente estas aplicaciones no han trascendido La istración de TRH puede inducir náusea transitoria, sensación de oleadas de calor y enrojecimiento, cefalea moderada o tenesmo vesical; ocasionalmente se han descrito crisis de hipertensión arterial (sistòlica o diastólica). HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROFINA (CRH) La CRH o corticoliberina fue la primera de las hormonas hipotalámicas para la que se encontró evidencia de bioactividad en los extractos hipotalámicos, es un polipéptido de 41 aminoácidos, con un peso molecular de 4670. Si bien las más altas concentraciones de CRH se encuentran en los núcleos hipotalámicos paraventriculares, supraóptico e infundibular (arcuato), también se ha identificado en el tálamo, corteza, cerebelo y médula, y en corteza y médula adrenal, pulmón, hígado, estómago, duodeno, páncreas y placenta, aunque sus funciones en estos tejidos es pobremente comprendida. CRH actuando sobre los receptores de las células corticotrofas de hipófisis, estimula la liberación de ACTH por activación de adenilciclasa, generación de cAMP y activación de protein quinasas cAMP dependiente La CRH estimula además la liberación de beta endorfmas, beta lipotrofina, hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y otros péptidos generados a partir de pro-opiomelanocortina (POMC), sin liberar otras hormonas pituitarias.

La CRH se utiliza en la práctica clínica de especialidad con fines diagnósticos, con el propósito de detectar el nivel de daño en disfunciones hipófiso- adrenales, de determinar el riesgo de recurrencia post- quirúrgica de tumores hipofisarios secretores de ACTH. En los primeros casos se utiliza el efecto secretor que sobre ACTH (y consecuentemente sobre el cortisol adrenal) tiene la hormona hipotalámica determinando sus niveles tanto basales como posteriores a la istración de 100 mcgs de CRH por vía I.V. Un incremento en plasma mayor al 35% del valor ba- sal, medido a los 15 a 30 minutos, establece una especificidad del 100% y una sensibilidad del 93% en el diagnóstico diferencial. Antagonistas no peptídicos de CRH se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de depresión melancólica, anorexia nerviosa, crisis de pánico con ansiedad, deprivación de agentes adictivos y otros cuadros de activación del eje hipotálamo-hipó- fiso-suprarrenal. Antagonistas unidos a proteínas de CRH han demostrado en diversas investigaciones su utilidad en depresión atípica, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia y diversos procesos autoin- munes que se acompañan de niveles bajos de CRH. Los efectos indeseables de CRH, mínimos, se refieren casi exclusivamente a enrojecimiento facial transitorio, y excepcionalmente a disnea. Se han desarrollado también moléculas antagonistas no selectivas de CRH, de potencial uso en el síndrome de intestino irritable por su efecto beneficioso en la motilidad gastrointetinal y en la percepción visceral; y negativo en la respuesta intestinal al estrés. DOPAMINA (DA) La dopamina es el factor predominante en la inhibición de la secreción de prolactina (PRL), factor que originalmente había sido designado como PIF (Prolactin Inhibiting Factor). Los axones responsables de la secreción de DA en la eminencia media se originan en la porción dorsomedial del núcleo arcua- to y en la porción inferior del núcleo ventromedial del hipotálamo. La DA se une a receptores D2 de la membrana de las células lactotrofas, cuya activación resulta en la inhibición de la adenilciclasa con disminución intrace- lular de los niveles de c-AMP, inhibición del metabolismo fosfoinositídico y disminución de la movilización intracelular de calcio inhibiendo de esta manera la producción de PRL y de TSH, tanto en condiciones basales como tras TRH. (Capitulo 18) Se ha sugerido que la DA, a más de la acción sobre TRH, también tendría una acción directa sobre los tirotrofos. In vitro se ha probado que la istración de DA disminuye la liberación de insulina por el páncreas. El sistema tubero infundibular relacionado a DA es también importante para la regulación neuroendocrina separada del sistema nigrostriatal (mesolímbico) comprometido en la enfermedad de Parkinson, y el sistema cortical (mesocortical) que se ha sugerido podría estar involucrado en la patogénesis de la esquizofrenia. Agonistas dopaminérgicos Ciertos derivados ergolínicos han demostrado actividad agonista de los receptores D: de DA: amidas del ácido lisérgico (ergonovina, ergocornina, metiser- gida y bromocriptina), davinas (lergotrilo y pergoli- de) y amino ergolinas (lisuride, cabergoline y terguri- de), todas ellas potencialmente inhibidoras de la producción de PRL. La bromocriptina se une a los receptores dopaminérgicos con 5 a 10 veces mayor afinidad que DA, tiene una vida media más larga y es efectiva istrada cada 8 a 12 horas. El efecto más notable es la reducción de los niveles de PRL a niveles subnormales en los sujetos sin patología y a rango normal en las hiperprolactinemias de cualquier origen con o sin tumor e independientemente del sexo en el que se use como resultado de la inhibición de la transcripción del gen de prolactina y de la acumulación de mRNA en los lactotrofos. Su efecto es de rápido inicio (1 a 2 horas) y su ritmo de caída es exponencial, los descensos más rápidos de PRL se logran al inicio de la terapia y su normalización puede tomar de semanas a meses, obteniendo una función normal hipo- tálamo hipófiso gonadal en 3 a 6 meses. La dosis requerida para lograr un efecto válido varía entre 5 y 15 mg/día. La terapéutica habitual con bromocriptina se inicia con 1.25 mg a la noche, incrementando su dosis cada 3 a 4 días, hasta alcanzar la dosis óptima, generalmente de entre 5 y 7.5 mg diarios. En el caso de macroadenomas en varones la dosis necesaria para normalizar los niveles de prolactina puede llegar a ser de 10 a 30 mg/día, sin que con ella se asegure la restauración de la función gonadal. Se ha demostrado que la bromocriptina disminuye el tamaño de los prolactinomas en el 60 a 70% de los casos. Además de los casos anteriores se ha sugerido el uso de los agonistas DA en mujeres infértiles euprolactinémicas con galactorrea y disfunción ovárica, en algunas de las cuales se ha logrado el retorno de la ovulación, probablemente como resultado de la disminución de los niveles de prolactina no inmunoreac- tiva pero biológicamente activa

Los agonistas de DA han sido también utilizados en el tratamiento farmacológico de la acromegalia, a dosis mayores que para la hiperprolactinemia (20 mg/día). Ante las propuestas fisiopatológicas de que alteraciones del tono dopaminérgico estarían comprometidas en la presentación de anovulación en adolescentes, sobre todo en aquellos casos con niveles elevados de LH (incluido el síndrome de ovarios poli- quísticos) se han utilizado agonistas DA para su tratamiento. La bromocriptina en su forma galénica de presentación de larga acción, y dado su efecto inhibidor en la producción de prolactina ha sido utilizada en la supresión o prevención de la lactancia a dosis de 50 mg istrados vía I.M. en una sola dosis y por una única oportunidad, pocas horas después del parto o aborto. Su uso sin embargo no se recomienda en los casos de toxemia del embarazo, hipertensión arterial o desórdenes psiquiátricos. Dado el efecto regulador sobre el tono dopaminérgico del sistema mesolímbico nigrostriatal, la bromocriptina se ha utilizado a dosis masivas de hasta 30 a 90 mg/día, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, (capítulo 65) La cabergolina es una ergolina sintética, agonista de DA de relativa reciente evolución, con alta afinidad por los receptores D2 tiene una vida biológica extremadamente larga y por lo tanto solo necesita ser istrada una o dos veces por semana a dosis de 0.5 mg/dosis, pudiendo incrementarse gradualmente en los casos refractarios hasta 1 mg/día. Una dosis única de cabergolina logra disminuir los nive les de prolactina a las 3 horas y su efecto puede persistir hasta 21 días. Los efectos pueden persistir al suspender el tratamiento hasta por dos años en algún caso aislado, aunque luego desaparecen. La respuesta reductora de prolactina suele obtenerse entre 2 a 4 semanas después de iniciado el tratamiento, obteniendo su máximo efecto a las 4 a 8 semanas de tratamiento. Al igual que otros agonistas de DA tiene contraindicaciones para su uso en sujetos con hipersensibilidad conocida, embarazo insuficiencia hepática y antecedentes de psicosis o uso de antipsicóticos; y de uso con precaución en personas con enfermedad cardíaca severa, síndrome de Raynaud, enfermedad ácido péptica. Pergolide, otro agonista de DA, tiene una gran afinidad por los receptores por lo que su potencia es mayor y requiere de dosis de entre 0.05 y 0.3 mg/día, con un tiempo de acción más largo que permite su istración una vez al día. Se ha señalado que puede ser resultar útil en el tratamiento de hiperprolactinemia que no responde a la bromocriptina, también ha demostrado su utilidad en la enfermedad de Parkinson. La quinagolida, de naturaleza no ergótica, es un agonista puro D2, tiene indicaciones específicas para su uso en hiperprolactinemias, en las que ha demostrado una tasa menor de efectos colaterales. La dosis habitual es de 75 a 150 ¡j,g/día en una sola toma diaria, a ser alcanzada en forma progresiva a partir de 25 ¡ag/día iniciales. Los niveles de prolactina disminuyen a las 3.5 horas de la istración de una dosis única y suelen permanecer así hasta por 28 horas. Otra molécula de las ergolinas es la lisurida, más potente que la bromocriptina, se istra a dosis de 0.8 a 4 mg/día repartidas en tres a cuatro tomas, ha obtenido resultados similares a la bromocriptina. Un derivado dehidrogenado de la lisurida, la tergurida, también se ha demostrado más potente que la bromocriptina y ha obtenido similares resultados que ésta en cuanto a reducción de los niveles de prolactina y disminución del tamaño de los prolactinomas, a dosis de 0.25 a 15 mg/día, con efectos indeseables en solo el 7% de los pacientes. El roxindol es un agonista D2 no ergótico, que actúa también sobre receptores serotonérgicos, se istra a dosis de 7.5 a 30 mg/día, con resultados similares a los de la bromocriptina con menos efectos colaterales y logrando además efectos ansiolíticos, antipsicóticos y antidepresivos. Los efectos indeseables de los agonistas de DA son náusea, vómito, congestión nasal, mareo, anorexia e hipotensión postural, que eventualmente desaparecen con el uso continuado de la droga y si ésta se inicia a dosis bajas. Efectos menos comunes son: cefalea, insomnio, retortijones abdominales, fatiga y constipación. En muy raros casos se han reportado alucinaciones auditivas, deluciones y cambios de conducta además de inducción de cuadros de psicosis aguda reversible. La istración transvaginal de bromocriptina se asocia a un menor número de efectos indeseables gastrointestinales. La tolerancia a la droga se ve disminuida con el consumo de alcohol. No se ha demostrado, para el caso de la bromocriptina, efecto teratogénico. A dosis altas (como las utilizadas en enfermedad de Parkinson) existen reportes para la bromocriptina, de inducción de fibrosis pulmonar . Se ha reportado que la istración simultánea de eritromicina o josamicina puede incrementar los niveles plasmáticos de bromocriptina. OXITOCINA

La oxitocina es sintetizada en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, en neuronas distintas a las productoras de hormona antidiurética, a partir de un precursor de más de 90 residuos de aminoácidos denominado oxitocina- neurofisina. Diversos estímulos sensoriales ejercidos sobre el cérvix, vagina y glándula mamaria pueden inducir la secreción de oxitocina, ésta puede provocar el incremento de la frecuencia y fuerza de las contracciones uterinas y la contracción del mioepitelio que rodea las ramificaciones alveolares de las glándulas mamarias, e inducir una relajación transitoria de la musculatura lisa con descenso de la presión sistòlica y diastólica, enrojecimiento y taquicardia. (Capitulo 37) VASOPRESINA Excepto en el cerdo, L-arginina vasopresina es la vasopresina natural de todos los mamíferos, es la principal hormona reguladora del contenido de agua corporal, se secreta en respuesta a cambios en la osmolaridad, volumen y presión sanguínea, siendo prácticamente indetectable hasta osmolari- dades séricas de aproximadamente 280 mosm por kilogramo. La acción de la vasopresina se ejerce en el riñón a través de sus receptores Vi V> y V>. Vi y V> estimulan fosfolipasa C con incremento de IP3 y diacil- glicerol; V2 estimula adenililciclasa con incremento de cAMP. Los receptores Vi, median la contracción de las células mesangiales y de las células de los músculos lisos de los vasa recta y de la arteriola eferente, así como la síntesis de prostaglandinas por las células medulares intersticiales. Los receptores V2 median el incremento de la permeabilidad al agua del túbulo renal colector distal, que es la respuesta más importante a vasopresina, y además a concentraciones menores que las requeridas para disparar los efectos dependientes de los receptores VI. En los estados de des- hidratación la osmolaridad plasmática está incrementada con lo que las concentraciones de vasopresina se elevan y el túbulo colector distal se torna permeable al agua, pudiendo lograr una osmolaridad urinaria máxima de hasta 1200 mosm/kg. Otras acciones renales de la vasopresina son el incremento del transporte de úrea y sodio. Se han señalado algunas acciones no renales de la vasopresina en humanos: cardiovasculares, vasoconstrictora actuando sobre receptores VI, sobre el sistema nervioso central (antipirética, en la adquisición de ciertas destrezas, en la comprensión de complejos proceso sociales y en la patogénesis de enfermedades psiquiátricas), coagulación (incremento de los niveles circulantes del factor VIII y de von Willebrand) y otras: estímulo de las fibras musculares lisas gastrointestinales y de útero, activación de la agregación plaquetaria y de la glucogeno- lisis en los hepatocitos. Se han logrado sintetizar algunos compuestos relacionados con vasopresina: desmopresina, litresi- na, terbipresina. L-arginina vasopresina es la vasopresina natural, se presenta en una solución acuosa para su istración parenteral, intramuscular, subcutánea o intravenosa a concentraciones habituales de 20 Ul/ml, inicia su acción 1 a 2 horas después de istrada y su efecto dura entre 2 y 8 horas. Prescrita en los casos de diabetes insípida, sobre todo en los episodios agudos y transitorios post- quirúrgicos a dosis de 5 a 10 unidades s.c. cada 24 a 48 horas; y en los de sangrado gastrointestinal por vía intravenosa de 0.1 a 0.5 unidades/minuto. El isómero dextrógiro, la DDAVP o desmopresina es el tratamiento preferido para la diabetes insípida pues muestra una acción 4.000 veces más específica que la molécula original pudiendo ser istrada por vía intravenosa, subcutánea o intra- nasal; la dosis habitual por esta última vía es de 10 a 40 fxg/día en una a tres istraciones, por vía inyectable la biodisponibilidad de la DDAVP es diez veces mayor, y su dosis habitual de 0.1 a 2 fAg/día dividida en dos tomas; y por vía oral 100 a 1000 ¡xg- /día, en varias tomas. Se ha señalado también la utilidad de la DDAVP en el tratamiento de la enuresis nocturna y para probar la capacidad de concentración renal. DDAVP también ha demostrado su utilidad en coagulopatías relacionadas con hemofilia A y enfermedad de Von Willebrand, en este último caso la istración de DDAVP 30 minutos antes de un procedimiento quirúrgico logran mantener la hemostasia en pacientes con concentraciones de factor VIII mayores al 5%. Lisina-vasopresina es la vasopresina natural del cerdo. Una forma sintética de ella ha sido desarrollada para su uso en humanos por istración in- tranasal, el tiempo de duración de su acción es corto pero el inicio de su acción es más rápido, la dosis habitual es de 2 unidades cada 4 a 6 horas. La vasoporesina y sus análogos sintéticos circulan en forma libre en el plasma, siendo metaboli- zadas en el hígado y riñón, pudiendo excretarse en forma intacta por la orina en un 5%. Se han indicado como efectos adversos no específicos nausea, vértigo, cefalea y anafilaxia, y como dependientes de sus acciones específicas presoras y antidiuréticas: palidez de piel, dolor abdominal y eventualmente angina de pecho o infarto agudo de miocardio. Todas las variedades de hormona antidiurética pueden causar hiponatremia e intoxicación acuosa con expansión del volumen intravascular, hiponatremia y na- triuresis, que se expresa con

somnolencia, indiferencia, cansancio, cefalea, convulsiones y aún coma; en los casos que se desarrolle esta complicación con alguna frecuencia se ha recomendado para su prevención la suspensión de la DDAVP en forma periódica (una vez a la semana, por ejemplo). El uso de formas orales suele acompañarse de periodos de polidipsia y poliuria. Drogas que potencian la acción del DDAVP son la carbamazepina, clorpropamida, clofi- brato, urea, fludrocortisona y antidepresivos tricícli- cos; y entre aquellas que la inhiben están la demeclociclina, norepinefrina, litio, heparina y alcohol.