Febbre Reumatica E Cardiopatia Reumatica 2007 1m6j26

FEBBRE REUMATICA E CARDIOPATIA REUMATICA

TONSILLITE ACUTA

Caratteri clinici della febbre reumatica acuta • Malattia infiammatoria acuta (immunomediata) • Fa seguito ad una infiammazione del faringe da Streptococchi beta emolitici del gruppo A • Incidenza diminuita: per miglioramento delle condizioni socio-economiche, per diagnosi più rapida, per terapia con penicillina, per riduzione della virulenza degli streptococchi • La FR insorge nel 3% dei pazienti con faringite da Streptococco del gruppo A • Comparsa di manifestazioni: dopo 2-3 settimane (febbre, artralgie e manifestazioni maggiori e minori)

La FRA è più frequente nell’età scolare (8-15 anni) I pazienti che hanno già avuto un episodio sono ad alto rischio in ogni episodio successivo di faringite streptococcica Nei paesi sottosviluppati, la diminuzione della frequenza della FRA si è verificata parallelamente al migliorameto delle condizioni di vita Nei paesi del terzo mondo, sia nei climi temperati che in quelli tropicali, la FRA è endemica e frequente La malattia è scomparsa nei paesi con standard socio-economici elevati Per l’emergere di nuovi ceppi di streptococchi resistenti agli antibiotici, si stanno osservando nuovi casi di FRA (in USA) Cardiopatia Reumatica è caratterizzata da alterazioni fibrose valvolari deformanti (frequente valvola mitralica) con insufficienza funzionale permanente e grave La pancardite, l’artrite e le lesioni cutanee si risolvono senza lasciare sequele Il decesso (evento raro): per interessamento del miocardio ed insufficienza cardiaca

• Criteri Maggiori (CM): poliartrite migrante, cardite, noduli sottocutanei, eritema marginato cutaneo, corea • Criteri Minori (Cm): febbre, artralgie, intervallo VES elevati • Criteri di Jones per confermare la diagnosi di malattia: Storia di infeziostreptococcica + 2 CM o 1 CM + 2Cm

CRITERI DI JONES Major manifestations

Minor manifestations

Carditis

Fever

Polyarthritis

Arthralgia

Chorea

Previous history of RF/ RHD

Erythema Marginatum

Prolonged PR on ECG

Subcutaneous Nodules

Laboratory Investigations: Leukocytosis

Criteri di Jones per confermare la diagnosi di malattia: • Storia di infeziostreptococcica + 2 CM o • 1 CM + 2Cm

Patogenesi e Immunologia della FRA Reazione da ipersensibilità indotta dagli Streptococchi del gruppo A a) Anticorpi contro la proteina M di certi Streptococchi cross-reagiscono con proteine del cuore, delle articolazioni e di altri organi b) Risposta autoimmune contro auto-antigeni (anticorpi anti-cuore sono presenti nel siero di pazienti affetti da malattia reumatica) c) Suscettibilità genetica regola la reazione di ipersersensibilità Bersaglio antigenico: (Glicoproteine valvolari, sarcolemma del miocardio e del muscolo liscio, miosina cardiaca) Proteina fibrillare M della parete streptococcica: è responsabile della virulenza poiché impedisce la fagocitosi e determina la formazione di anticorpi con reazione crociata con il sarcolemma dei miociti dell’uomo Carboidrati specifici dello streptococco del gruppo A: Anticorpi contro tali carboidrati hanno una reazione crociata con una glicoproteina presente nel tessuto connettivo cardiaco dell’uomo Prodotti secretori degli streptococchi (emolisine)

Endocar ditis Myocard itis Pericard itis

Il 3% dei pazienti dei pazienti dopo una faringite da streptococco del gruppo A va incontro a FRA, sviluppa una risposta eccessiva agli antigeni (Proteina fibrillare M e Carboidrati specifici) ed ai prodotti di secrezione (emolisine) degli streptococchi Bambini tra 5 e 15 anni o in età adulta o avanzata Elevato titolo contro l’antistreptolisina (ASO) ha un significato diagnostico nella FRA. I tessuti sono sterili Il danno cardiaco è cellulo-mediato (mediato dalle cellule T), mentre gli anticorpi se si formano sono solo un epifenomeno. I pazienti con FRA hanno antigeni di restrizione sulle cellule che presentano l’antigene, correlati alla classe II del complesso maggiore di istocompatibilità, con una alta affinità per le componenti cross-reattive della parete streptococcica.

BETA-HEMOLYTIC STREPTOCOCCUS

Coltura ematica su agar: attorno alle colonie batteriche è presente reazione emolitica (traslucido) delle colonie batteriche

FEBBRE REUMATICA

RUSCH CUTANEO

Decorso clinico Primo attacco • Episodio di faringite acuta da Streptococchi beta emolitici del gruppo A • Dopo 10 giorni – 6 settimane: febbre, poliartrite migrante (con risoluzione spontanea), cardite acuta (sfregamenti pericardici, deboli soffi, tachicardia ed aritmie, miocardite). • Presenza nel siero di anticorpi per uno o più enzimi streptococci (streptolisina O e la DNAsi B) • Prognosi buona e solo una minima percentuale dei casi (1%) con decesso per forma fulminante. Dopo il primo attacco • Dopo la prima manifestazione la vulnerabilità dell’organsmo alla riattivazione della malattia è aumentata. La cardite può riattivarsi e peggiorare; si possono avere emboli a partenza da trombi murali, endocarditi infettive che attecchiscono su valvole deformate. Cardite reumatica cronica: Soffi, ipertrofia e dilatazione cardiaca, aritmie e complicanze tromboemboliche ed endocarditi infettive. Sostituzione chirurgica della valvola ha migliorato l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da cardite cronica reumatica.

Patologia della FRA: • Sede delle lesioni (tessuto collagene: cuore, piccoli vasi di vari organi, articolazioni, cute, sottocutaneo, tendini, sierose , polmone ed encefalo) • Principale bersaglio è il cuore che sviluppa una pancardite (pericardio, miocardio e valvole) Lesioni anatomo-patologiche fondamentali: • Edema e degenerazione del tessuto collagene. Le fibre collagene vengono separate, si rigonfiano, frammentano e disintegrano, con aspetto eosinofilo granulare (degenerazione o necrosi fibrinoide) • Fenomeni proliferativi (infiltrato infiammatorio, e nodulo di Aschoff) • Fibrosi e cicatrizzazione

Pancardite Pericardio: (tessuto fibro-adiposo sottosieroso) si ha un essudato fibrinoso o siero-fibrinoso (pericardite “a pane e burro”) Miocardio: Corpi di Aschoff (interstizio perivascolare) Endocardio: verruche (cuspidi valvolari e lungo le corde tendinee), piccole vegetazioni friabili di 1-2 mm, dovute a deposizione di fibrina su focolai di necrosi fibrinoide; assenza di Corpi di Aschoff

PERICARDIO Pericardio: (tessuto fibro-adiposo sottosieroso) si ha un essudato fibrinoso o siero-fibrinoso (pericardite “a pane e burro”)

Pericardite con flogosi cronica

Miocardio: Miocardite, responsabile dei disturbi della conduzione e della insufficienza cardiaca. Nel miocardio di tutte e quattro le camere cardiache si formano piccoli granulomi microscopici (corpi di Aschoff), costituiti da focolai di necrosi fibrinoide, circondati da linfociti, macrofagi, rare plasmacellule, con piccole cellule giganti multinucleate (cellule giganti di Aschoff) e cellule mononucleate con citoplasma abbondante, amfofilo con nucleo centrale chiaro con una barra di cromatina centrale come un nastro sottile e ondulato (cellule di Anitschkow, o cellule a forma di bruco). I costituenti cellulari dei corpi di Aschoff sono di origine macrofagica e linfocitaria T (90% T4 e 10% T8). Noduli di Ashoff Nel tessuto connettivo interstiziale (mio ed endocardio), in vicinanza dei piccoli vasi Struttura sferoidale, ellittica o fusiforme, non visibile ad occhio nudo Nello sviluppo si distingue una fase precoce (essudativa e degenerativa, ) con edema e necrosi fibrinoide, una fase intermedia (proliferativa o granulomatosa, il nodulo di Aschow) ed una fase tardiva (fibrotica, cicatriziale)

Corpi di Aschoff • Sono localizzati bel tessuto connettivo interstiziale (mio ed endocardio), in vicinanza dei piccoli vasi • Hanno una struttura sferoidale, ellittica o fusiforme, non visibile ad occhio nudo Nello sviluppo si distingue • una fase precoce (essudativa e degenerativa) con edema e necrosi fibrinoide • una fase intermedia (proliferativa o granulomatosa, il nodulo di Aschoff) • una fase tardiva (fibrotica, cicatriziale)

Corpo di Aschoff •

•

Focolaio di necrosi fibrinoide, circondato da linfociti, macrofagi, con piccole cellule giganti multinucleate (cellule giganti di Aschoff) e cellule mononucleate con citoplasma abbondante, amfofilo con nucleo centrale chiaro con una barra di cromatina centrale come un nastro sottile e ondulato (miociti di Anitschkow, o cellule a forma di bruco) I costituenti cellulari dei corpi di Aschoff sono di origine macrofagica e linfocitaria T (90% T4 e 10% T8).

Nodulo di aschoff

Focolaio di necrosi fibrinoide, peri-vascolare circondato da linfociti, macrofagi, occasionali plasmacellule ed istiociti rigonfi (cellule di Aschoff)

Miocita di Anitschkow

Cellule mononucleate con citoplasma abbondante amfofilo con nucleo centrale chiaro, con una barra di cromatina centrale come un nastro sottile e ondulato (miociti di Anitschkow, o cellule a forma di bruco).

Fase acuta, le lesioni sono diffuse ed i corpi di Aschoff si repertano sia a livello del pericardio (nel tessuto fibroso sottosieroso con essudato sieroso o siero-fibrinoso e pericardite “a pane e burro”), miocardio (sono sparsi nel tessuto connettivo interstiziale, peri-vascolare, con danno ai miociti adiacenti) ed endocardio determinando una pancardite • L’interessamento dell’endocardio si manifesta con la formazione delle verruche (focolai di necrosi fibrinoide sulle cuspidi valvolari ricoperti da fibrina) masserelle vegetanti di 1-2mm. di diametro, friabili e localizzate lungo i margini di chiusura (nei punti in cui i lembi valvolari si accollano l’uno all’altro). • Le lesioni sub-endocardiche (endocardio parietale) possono dar luogo ad ispessimenti irregolari, prevalentemente localizzati nell’atrio sinistro (Placche di McCallum) di colore grigio-bruno, irregolari e con solchi Fase cronica, i piccoli granulomi, permangono per anni ed evolvono in piccole cicatrici fibrose organizzate: essi sono un marcatore di FRA, ma non indicatori di attività della malattia. • La cicatrizzazione della valvulite determina la fibrosi, con aderenze delle commessure valvolari (con aumento del tessuto connettivo, ialinizzazione, assenza di cellule infiammatorie, vascolarizzazione con capillari deformati, e depositi di Sali di calcio), ispessimento, retrazione e fusione delle corde tendinee, calcificazioni

Cuspidi valvolari: Edema interstiziale e piccoli trombi sessili (verruche) lungo i margini di chiusura delle cuspidi della valvola aortica e mitrale Costituiti da piastrine e fibrina • Sono sterili e non costituiscono sorgente di emboli sistemici.

Malattia reumatica VALVOLA MITRALE verruche (focolai di necrosi fibrinoide sulle cuspidi valvolari ricoperti da fibrina) masserelle vegetanti di 1-2mm di diametro, friabili e localizzate lungo i margini di chiusura (nei punti in cui i lembi valvolari si accollano l’uno all’altro)

Malattia reumatica piccole vegetazioni sessili

Cuspidi valvolari Edema interstiziale e piccoli trombi sessili lungo i margini di chiusura delle cuspidi della valvola aortica e mitrale. I trombi sono costituiti da piastrine e fibrina e sono il risultato del trauma delle cuspidi edematose lungo i margini di chiusura. La vascolarizzazione valvolare diviene evidente, per la penetrazione di vasi sanguigni nella base della cuspide. Le cuspidi contengono cellule infiammatorie mononucleate, ma raramente si formano anche corpi di Aschoff. Le piccole vegetazioni sessili della FRA,sono sterili e non costituiscono sorgente di emboli sistemici.

PLACCHE DI McCALLUM •Lesioni sub-endocardiche (endocardio parietale) ispessimenti irregolari, prevalentemente localizzati nell’atrio sinistro (Placche di McCallum) di colore grigio-bruno, irregolari e con solchi

Atrio sinistro con aree irregolari ed ispessite (Placce di McCallum) sopra l’inserzione dell’atrio della valvola mitralica.

Evoluzione della MRA in MR cronica Dopo un episodio di FRA i vasi sanguigni penetrano nella base delle cuspidi valvolari, aumenta l’attività fibroblastica e deposito di collagene di tipo III Nella maggior parte dei casi il processo si autolimita e la valvola è solo moderatamente alterata. In alcuni casi la fibrosi continua per anni prima di produrre anomalie funzionali (ispessimento e retrazione della cuspide con insufficienza valvolare o fusione delle cuspidi con stenosi).

COMPLICANZE CRONICHE DELLA MALATTIA REUMATICA CARDIACA CRONICA

ENDOCARDITE BATTERICA • (valvole cicratrizzate della malattia reumatica) TROMBI MURALI • (nelle camere atriali e ventricolari) INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA • (malattia reumatica della mitrale e aorta) PERICARDITE ADESIVA • (pericardite fibrinosa dell’attacco acuto)

Nella Cardiopatia Reumatica Cronica, l’organizzazione del processo infiammatorio acuto endocardio porta a deformazione fibrosa permanente dei lembi valvolari che divengono ispessiti e retratti. La valvola mitrale è sempre deformata (ispessimento dei lembi, fusione delle commessure, accorciamento ispessimento e fusione delle corde tendinee). I corpi di Aschoff vanno incontro a cicatrizzazione fibrosa per cui raramente vengono riscontrati nei campioni chirurgici. Frequenza delle sedi dei vizi valvolari: - Stenosi mitralica (99% dei casi) - Solo stenosi mitralica nel 65-70% dei casi (tessuto fibroso e calcificazioni tra le commessure valvolari determinano l’aspetto tipico delle stenosi a “bocca di pesce” o ad “asola”). Se la stenosi è severa si ha dilatazione dell’atrio sinistro e destro, con congestione polmonare che nel tempo determina anche ipertrofia ventricolare destra. - Stenosi mitro-aortica nel 25% dei casi

STENOSI DELLA MITRALE

(tessuto fibroso e calcificazioni tra le commessure valvolari determinano l’aspetto tipico delle stenosi a “bocca di pesce” o ad “asola”).

VALVULITE CRONICA REUMATICA Valvulite cronica reumatica: Fibrosi diffusa dei lembi valvolari, con calcificazioni e fusione delle commessure

CARDIOPATIA REUMATICA

•PICCOLE •STERILI •SUL MARGINE DI •CHIUSURA •RARE EMBOLIE

Pericardio: (tessuto fibro-adiposo sottosieroso) essudato fibrinoso o siero-fibrinoso (pericardite “a pane e burro”) Miocardio: Corpi di Aschoff (interstizio perivascolare) Endocardio: Verruche (cuspidi valvolari e lungo le corde tendinee), piccole vegetazioni friabili di 1-2 mm, dovute a deposizione di fibrina su focolai di necrosi fibrinoide; assenza di Corpi di Aschoff. Le verruche sono piccole e disposte in fila lungo i margini di chiusura dei lembi valvolari

ENDOCARDITE TOMBOTICA ABATTERICA (IN CORSO DI LES – MALATTIA DI LIBMAN-SACKS)

Nel LES si può verificare una valvulite a carico della mitrale (più frequente) e della tricuspide, con piccole vegetazioni • Le vegetazioni sono sterili e di piccole e medie dimensioni (1-4 mm.), più grandi di quelle della endocardite reumatica, ma meno grandi di quelle della endocardite infettiva. La superficie, è granulosa e di colore rosa, e si localizzano frequentemente anche sulla superficie ventricolare (entrambe le superfici) •VARIE GRANDEZZE • Le verruche sono costituite da materiale •STERILI eosinofilo fibrinoso, granuloso, con presenza •ENTRAMBE LE SUPEPERdi corpi ematossinofili (accumulo di materiale FICI VALVOLARI nucleare) nel connettivo •PUO’ EMBOLIZZARE • Non provocano ulcerazione o perforazione valvolare, non causano vizi valvolari, è tipica la presenza di verruche in più valvole • Nel tessuto adiacente alle vegetazioni si associa una intensa valvulite con necrosi fibrinoide del tessuto valvolare adiacente

ENDOCARDITI INFETTIVE Morfologia

• • • • •

•GRANDI CON BATTERI •SU ZONE ALTERATE •EMBOLIE

Vegetazioni (voluminose, friabili, ricche di batteri, a sede sulle valvole cardiache) Sono fragili e misurano qualche cm Possono essere singole o multiple Possono interessare una o più valvole estensione alle corde tendinee

Nella Endocardite Infettiva acuta: le vegetazioni • sono grandi ed irregolari • insorgono su valvole non alterate • causano perforazioni o erosioni dei lembi valvolari • invadono il miocardio adiacente fino a formare cavità asessuali (ascesso anulare) Nella Endocardite Infettiva subacuta: le vegetazioni • hanno dimensioni minori • raramente erodono o perforano le cuspidi • nei difetti congeniti, le vegetazioni si trovano a valle dei punti di ostacolo • nelle protesi meccaniche, le vegetazioni si trovano sul margine di chiusura

ENDOCARDITE TROMBOTICA ABATTERICA (endocardite marantica) •

•PICCOLE, STERILI •MARGINI DI CHIUSURA •PUO’ EMBOLIZZARE

Presenza di piccole vegetazioni (fibrina, piastrine) sui lembi di chiusura delle valvole • Possono essere isolate o molteplici • Le vegetazioni sono sterili (non contengono microrganismi) • Sono adese debolmente alla valvola sottostante, in genere indenne • Compare in pazienti debilitati • Le valvole colpite sono: 1°-mitrale, 2°-aorta, 3°trcuspide • Possono essere indenni, o con esiti cicatriziali o ispessimenti Le vegetazioni hanno piccole dimensioni (1-5 mm), sono costitute da fibrina ed elementi del sangue, non contengono microrganismi, non sono destruenti, si dispongono singolarmente o a gruppi lungo il margine di chiusura dei lembi o delle cuspidi Sono formate da materiale trombotico senza infiammazione, e possono staccarsi e causare emboli (infarti cardiaci, renali, polmonari)

FEBBRE REUMATICA E CARDIOPATIA REUMATICA