Emc - Ginecología-obstetricia Volume 51 Issue 2 2015 [doi 10.1016_s1283-081x(15)70992-6] Peigné, M.; Robin, G.; Catteau-jonard, S.; Dewailly, D. -- Amenorreas e4m6p

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Amenorreas M. Peigné, G. Robin, S. Catteau-Jonard, D. Dewailly Las amenorreas primarias y secundarias son motivos frecuentes de consulta en ginecología, endocrinología o pediatría. Sus etiologías coinciden, pero son fundamentalmente de origen congénito en caso de amenorrea primaria, y adquirido en caso de amenorrea secundaria. Cualquier amenorrea, salvo en período de embarazo, de lactancia o de menopausia, se˜ nala una disfunción del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico y/o una afectación anatómica del aparato genital. La mayor parte de los casos se debe a cuatro importantes etiologías: el síndrome de los ovarios poliquísticos, la amenorrea hipotalámica (con frecuencia funcional), la hiperprolactinemia y la insuficiencia ovárica. Es necesario realizar un estudio dirigido que incluya determinaciones hormonales adaptadas (gonadotropina coriónica humana, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, estradiol, prolactina, andrógenos, hormona antimülleriana, etc.), pruebas de imagen, al menos una ecografía pélvica y en ocasiones otras pruebas más especializadas (cariotipo, edad ósea, búsqueda de mutaciones génicas, resonancia magnética pélvica o hipofisaria, histeroscopia, etc.). Es indispensable realizar un estudio completo y exhaustivo a la búsqueda de la causa de la amenorrea, previo a cualquier tratamiento, para un manejo completo y adaptado de estas pacientes cuyas patologías pueden conducir a graves complicaciones en el plano metabólico, cerebral, óseo o cardiovascular. En resumen, ante una amenorrea que pueda esconder una patología más compleja, se debe mantener una actitud alerta y no ceder jamás a la facilidad del tratamiento de un síntoma sin conocer la causa, sobre todo en pacientes jóvenes. © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Amenorrea primaria; Amenorrea secundaria; Hipogonadismo hipogonadótropo; Insuficiencia ovárica prematura; Síndrome de ovarios poliquísticos; Amenorrea hipotalámica funcional; Hiperprolactinemias

Introducción. Rese˜ nas

Plan ■

Introducción. Rese˜ nas Lugar del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico Fase folicular Fase lútea Orígenes de la amenorrea

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Etiología Afectaciones centrales del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico Afectaciones periféricas del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico Afectaciones uterovaginales

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Estudio de una amenorrea Prueba del progestágeno Diferentes determinaciones sanguíneas Pruebas de imagen disponibles

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Conclusión

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EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 51 > n◦ 2 > junio 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(15)70992-6

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Las reglas, o menstruaciones, corresponden a la aparición de sangre de origen uterino por vía vaginal. Al final de un ciclo menstrual, cuando no ha habido implantación, la caída de la progesterona provoca la descamación del endometrio decidualizado y, por lo tanto, las reglas. La presencia de menstruaciones regulares es el signo del correcto funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisoovárico (HHO) y de la integridad de las vías genitales. La amenorrea es la ausencia de estas menstruaciones. Puede ser fisiológica en caso de embarazo, lactancia o menopausia. La prevalencia de la amenorrea no debida al embarazo, lactancia o menopausia es aproximadamente del 3-4% [1] . Se distinguen dos tipos: la amenorrea primaria se define nos de edad como una ausencia de reglas antes de los 15 a˜ con desarrollo normal de los caracteres sexuales secundarios [2] ; en ausencia de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, la amenorrea primaria puede diagnosticarse nos. a partir de los 14 a˜

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La amenorrea secundaria corresponde a una interrupción de los ciclos superior a 3 meses en una mujer que menstruaba con regularidad y superior a 9 meses en una mujer con espaniomenorrea previa [3] . Esta distinción es bastante artificial, ya que las etiologías de estos dos tipos de amenorrea coinciden: origen hipotalámico, hipofisario, ovárico o uterovaginal. La amenorrea primaria suele ser de origen cromosómico y genético, mientras que las amenorreas secundarias en general suelen ser adquiridas. Pero una amenorrea secundaria puede perfectamente ser de origen genético, y una amenorrea primaria, de etiología adquirida. La anamnesis y la exploración física permiten, en la mayoría de los casos, concretar el marco etiológico y orientar el estudio de entrada. Ningún tratamiento de la amenorrea debe iniciarse antes de un estudio etiológico exhaustivo, en particular un tratamiento con píldora estroprogestágena, que sólo retrasa el diagnóstico etiológico. La «amenorrea pospíldora» no existe como tal: la píldora enmascara una patología de amenorrea endocrinológica preexistente, y la fertilidad de las mujeres que dejan la anticoncepción oral vuelve a ser óptima a los 3 meses como máximo de interrumpir la píldora [4] .

Lugar del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico El eje HHO se activa progresivamente en la pubertad, al igual que el eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal. Desde el punto de vista clínico, la activación de estos ejes conduce a la aparición de los caracteres sexuales secundarios, que pueden ser valorados en función de los estadios de Tanner (Fig. 1): pubarquia (vellosidad) para la actividad suprarrenal y telarquia (mamas) para la actividad ovárica. La menarquia (primera regla) confirma la fase tardía del desarrollo puberal y aparece en promedio en Europa alrenos y 3 meses de edad. dedor de los 12 a˜ Para permitir el desencadenamiento de la pubertad y el control del ciclo menstrual, la activación de la neurona de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) y, a continuación, del eje HHO depende de neuropéptidos como las kisspeptinas (Fig. 2). Las neuronas hipotalámicas que secretan las kisspeptinas son capaces de estimular las neuronas de Gn-RH. La kisspeptina actúa a través de su receptor, el GPR 54 (o Kiss* 1R) situado en la superficie de la neurona de Gn-RH [5] . Las neuronas de Gn-RH, que han migrado desde la placoda olfativa durante la vida embrionaria, originan

Figura 1. Estadios de Tanner. Desarrollo de las mamas (A: S1; B: S2; C: S3; D: S4; E: S5) y desarrollo de la vellosidad púbica (F: P1; G: P2; H: P3; I: P4; J: P5). A. Prepuberal. B. Aparición del botón mamario. C. Aumentan y sobresalen la mama y la aréola. D. Proyección hacia delante de la aréola y del pezón. E. Estadio adulto: aréola pigmentada, sólo sobresale el pezón.

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Figura 1. (continuación) Estadios de Tanner. Desarrollo de las mamas (A: S1; B: S2; C: S3; D: S4; E: S5) y desarrollo de la vellosidad púbica (F: P1; G: P2; H: P3; I: P4; J: P5). F. Prepuberal. G. Inicio del vello púbico. H. Vellosidad más densa, sobrepasa la sínfisis del pubis. I. Vellosidad adulta que no alcanza los muslos. J. Vellosidad adulta que alcanza la parte interna de los muslos.

una secreción pulsátil de Gn-RH liberada al sistema porta hipotálamo-hipofisario. En función de esta pulsatilidad y de su frecuencia, la adenohipófisis secreta en la circulación sistémica la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) en cantidades variables según el ciclo. Estas dos hormonas van a controlar la síntesis ovárica de estradiol y de progesterona. En particular, estas dos últimas participan en el crecimiento y la maduración endometrial y ejercen, junto a las inhibinas A y B, un retrocontrol sobre el complejo hipotálamo-hipofisario.

Fase folicular Durante un ciclo menstrual normal (Fig. 3), la fase folicular dura aproximadamente 14 días. Con la luteólisis del cuerpo amarillo del ciclo precedente, el descenso de secreción de estradiol y de inhibina A permite el cese de la inhibición de las neuronas de Gn-RH que aumentan la frecuencia de su pulsatilidad. Bajo la acción de la Gn-RH, la hipófisis secreta na cantidad de FSH. Como su nomprimero una peque˜ nar el papel de bre indica, esta hormona va a desempe˜ reclutar los folículos que se han hecho sensibles a la FSH desde la reserva ovárica constituida durante la vida embrionaria. Los folículos extraídos de la reserva comienzan a secretar estradiol e inhibina B que, ejerciendo un retrocontrol negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario, hacen disminuir la secreción de FSH y atrofian los folículos no dominantes en crecimiento. De esta forma, un folículo «elegido» puede continuar su maduración. Crece y sigue secretando estradiol que provoca, sobre todo, la EMC - Ginecología-Obstetricia

proliferación endometrial. Cuando se alcanza una concentración adecuada de estradiol, su retrocontrol positivo sobre el hipotálamo desencadena un pico de LH y, en menor grado, de FSH. Este hecho permite la maduración folicular y ovocítica terminal (paso del ovocito del estadio de profase I al estadio de metafase II de la meiosis) y provoca la ovulación aproximadamente 36 horas después.

Fase lútea Una vez expulsado el ovocito II (bloqueado en metafase de segunda división de la meiosis), el folículo que lo ha contenido se transforma en cuerpo amarillo y secreta a la vez progesterona y estradiol, lo que permite una maduración endometrial (endometrio secretor) necesaria para una posible implantación. El cuerpo amarillo tiene una vida media de 12-14 días, al cabo de los cuales entra en un proceso de atresia por apoptosis (luteólisis). Sólo una secreción de gonadotropina coriónica humana (hCG) trofoblástica según una cinética exponencial (en caso de implantación) permite impedir la atresia del cuerpo amarillo. En ausencia de implantación, aparece una caída hormonal (progesterona, estradiol e inhibina A) a los 12 días de la ovulación. De forma esquemática, la caída de progesterona provoca la destrucción y posterior eliminación del endometrio por vía genital (menstruaciones). La caída de estradiol y de inhibina A permite, mediante un cese de su retrocontrol negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario, el inicio de la acción de la FSH para el reclutamiento folicular del siguiente ciclo.

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Figura 2. Modo de actuación de la neurona Kiss sobre la neurona de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). 1. Neurona Kiss; 2. kisspeptinas; 3. GPR 54; 4. sistema porta hipotálamo-hipofisario; 5. células gonadótropas hipofisarias; 6. hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante; 7. hipotálamo; 8. neurona de Gn-RH; 9. Gn-RH; 10. receptor de la Gn-RH; 11. hipófisis.

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Etiología

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Ante todo, siempre es necesario descartar un embarazo en toda mujer púber que presente una amenorrea, ya sea primaria o secundaria. Se trata, en este sentido, de la causa más frecuente de amenorrea. Una vez descartado, deben plantearse otras causas muy variadas.

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Afectaciones centrales del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico 9 10 3

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Figura 3. Ciclo ovárico y menstrual de la mujer. 1. Hipotálamo; 2. hipófisis; 3. ovario; 4. menstruación; 5. endometrio; 6. hormona liberadora de gonadotropinas; 7. hormona foliculoestimulante; 8. hormona luteinizante; 9. progesterona; 10. estradiol; 11. ovulación; 12. cuerpo amarillo.

Para diferenciar un origen periférico de un origen central de la amenorrea, basta con realizar una determinación de las gonadotropinas (FSH, LH) y del estradiol. Un origen superior, central, se caracteriza por concentraciones «anormalmente normales» incluso descendidos de FSH y LH frente a una concentración baja de estradiol; se trata de una afectación hipogonadótropa. Un origen inferior provoca un estradiol bajo pero una FSH y una LH aumentadas, debido a la ausencia de retrocontrol negativo del estradiol sobre el eje hipotálamo-hipofisario. Históricamente, para diferenciar una afectación hipotalámica de una afectación hipofisaria, se empleaba una prueba de Gn-RH (u hormona liberadora de la hormona luteinizante [LH-RH]), que debería restablecer una secreción de gonadotropinas en caso de afectación hipotalámica con una hipófisis intacta. Si la prueba es negativa, no discrimina entre una afectación hipotalámica e hipofisaria. Por lo tanto, en la práctica, esta prueba se emplea muy rara vez y su interpretación sigue siendo delicada. Como para toda patología hipotálamo-hipofisaria, se debe realizar un estudio más completo mediante resonancia magnética (RM) y estudio de los demás ejes hipofisarios.

Orígenes de la amenorrea Se comprende, por lo tanto, que una amenorrea pueda tener distintos orígenes: • una disfunción del eje HHO, por anomalía hipotalámica, hipofisaria, ovárica y/o de las hormonas derivadas; • un impedimento de los órganos genitales internos y/o externos del crecimiento y/o salida de la descamación endometrial.

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Origen hipotalámico Las amenorreas hipotalámicas se caracterizan por la incapacidad del hipotálamo para secretar de forma apropiada la Gn-RH. Las concentraciones de FSH y LH son bajos o «anormalmente» normales frente a un estradiol disminuido. La amenorrea es, por lo tanto, hipogonadótropa. En ausencia de secreción apropiada de Gn-RH, no existe ovulación ni, por lo tanto, menstruaciones. EMC - Ginecología-Obstetricia

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Cuadro 1. Resumen de las principales causas de hipogonadismos hipogonadótropos congénitos. Déficits gonadótropos aislados

Mutaciones inactivadoras de la Gn-RH o de su receptor Mutaciones de la sub-unidad ␤ de la LH Mutaciones de la sub-unidad ␤ de la FSH Mutaciones de GPR54 (o Kiss 1R) Mutaciones de TAC3 (neurocinina B) o de TAC3R (receptor neurocinina B) Idiopáticas

Déficits gonadótropos asociados a otras endocrinopatías

Insuficiencia adenohipofisaria

Mutaciones de PROP-1

Hipoplasia congénita de las suprarrenales

Mutaciones de DAX-1

Obesidad mórbida

Mutaciones de la leptina o de su receptor Mutaciones de la POMC Mutaciones de la proconvertasa PC1

Déficits gonadótropos asociados a afectaciones neurológicas

Con anosmia/hiposmia: síndrome de Kallmann-de Morsier

Mutaciones de la anosmina-1 (en el varón) Mutaciones de FGFR1 o FGF8 (modo dominante) Mutaciones de la proquineticina-2 o de su receptor (modo dominante o recesivo) Mutaciones de CHD-7 (modo dominante)

Ataxia cerebelosa

Ataxia de Holmes (síndrome de Gordon Holmes) Síndrome de Boucher- Neuha Síndrome de Richards-Rundle

Síndrome de Prader-Willi

Microdeleción del locus q11.2-q13 del cromosoma 15 paterno Disomía materna del cromosoma 15 Defecto de expresión de la región PWS/AS del cromosoma 15

Laurence-Moon-Bardet-Bield

Mutaciones de los genes BBS

Sordera

Mutación de la conexina 26

Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante.

Se distinguen anomalías congénitas y adquiridas, que pueden originar una afectación hipotalámica. Causas congénitas Las causas genéticas son múltiples y la lista de genes implicados no deja de crecer. El cuadro clínico puede abarcar desde el hipogonadismo hipogonadótropo completo con retraso puberal y amenorrea primaria, hasta cuadros clínicos más parciales. Menos del 30% de los hipogonadismos hipogonadótropos congénitos (HHC) de la mujer presentan un impuberismo completo. Se pueden diferenciar dos tipos de HHC: los asociados y los no asociados a una anosmia. Pueden igualmente formar parte de cuadros sindrómicos asociados a otras afectaciones endocrinológicas u orgánicas. Las principales causas de HHC se resumen en el Cuadro 1. Hipogonadismo hipogonadótropo congénito con anosmia. Los HHC asociados a una anosmia constituyen el síndrome de Morsier-Kallmann, que se debe a un defecto de migración de las neuronas de Gn-RH desde la placoda olfativa hasta el hipotálamo durante la vida embrionaria (14-19 semanas de gestación). Al no encontrarse las neuronas en una posición anatómica que permita la liberación de Gn-RH al sistema porta hipofisario, las células gonadótropas y, por lo tanto, las células foliculares no se estimulan, por lo que no hay secreción de estradiol, lo que explica el hipogonadismo y la amenorrea, así como, en algunos casos, el retraso puberal parcial o completo. En la RM, los bulbos olfativos no existen o se encuentran hipoplásicos. Otras anomalías fenotípicas caracterizan en ocasiones a los pacientes con un síndrome de Morsier-Kallmann y pueden orientar el diagnóstico: sindactilia, braquidactilia, agenesia renal unilateral, sordera unilateral, labio leporino y paladar hendido, agenesias dentarias, agenesia del cuerpo calloso, etc. EMC - Ginecología-Obstetricia

En la actualidad, ya se han descrito mutaciones de seis genes implicados en esta migración neuronal: KAL 1 en el varón (gen de la anosmina, situado en el cromosoma X, transmisión dominante); en ambos sexos (genes autosómicos): FGF-R1 (también llamado KAL 2) y su ligando FGF 8 (KAL 6) (que interactúa con la anosmina), proquineticina 2 (KAL 4) y su receptor (KAL 3) y el gen CHD7 (KAL 5) [6] . El síndrome de Kallmann ligado a una mutación de CHD 7 (KAL 5) puede originar el síndrome CHARGE, que asocia coloboma, malformaciones cardíacas, atresia de las coanas, retraso del crecimiento, problemas genitourinarios y anomalías de las orejas. Por último, también se pueden observar mutaciones de KAL 2, KAL 3, KAL 4 y KAL 6 en los pacientes con un HHC aislado sin anosmia. Por último, varias publicaciones de Kim describen mutaciones del gen Wdr 11 como origen de algunos síndromes de Kallmann [7, 8] . Hipogonadismos hipogonadótropos congénitos sin anosmia, aislados o sindrómicos. Cuando el HHC se presenta sin anosmia, las neuronas de Gn-RH están bien situadas pero no son funcionales. De esta forma, una mutación de la Gn-RH [9] o de su receptor (hipofisario) [10, 11] puede provocar un HHC [12] . Pero la mutación de un solo receptor puede asociarse únicamente a una oligoespaniomenorrea [13] con un desarrollo puberal casi completo. La anomalía puede situarse igualmente por encima de la neurona de Gn-RH. Se han descrito mutaciones del receptor GPR 54 [5, 14] , así como una mutación de Kiss1 [13] . Así mismo, mutaciones de la neurocinina B y de su receptor (NKB NK3R o TAC3 TAC3R), que regulan habitualmente la actividad de las neuronas de Gn-RH, son una causa bastante frecuente de HHC [6, 15, 16] . Sin embargo, a pesar de múltiples hallazgos recientes y una lista ya larga, son todavía numerosas las causas genéticas de HHC por descubrir.

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Además, otras patologías congénitas complejas asocian un HHC a otros síntomas: HHC asociados a endocrinopatías, enfermedades neurológicas, obesidad mórbida (mutación de la leptina o de su receptor), síndrome de Prader-Willi, etcétera (Cuadro 1). Causas adquiridas Afectaciones orgánicas. Las afectaciones orgánicas adquiridas del hipotálamo son raras, pero deben buscarse para descartar un proceso tumoral o infiltrativo de la región hipotálamo-hipofisaria, y deben motivar la realización de una RM de esta zona. Los tumores implicados son del tipo craneofaringioma, germinoma, hamartoma, teratoma, carcinoma metastásico o macroadenoma hipofisario. En la RM, se debe valorar minuciosamente la extensión de estos tumores para la decisión terapéutica posterior y se debe buscar sistemáticamente una afectación adenohipofisaria asociada. Los procesos infiltrativos que pueden alterar la función hipotalámica pueden ser secundarios a la histiocitosis, la sarcoidosis o la infundíbulo-hipofisitis. Infecciones generalizadas del sistema nervioso central como encefalitis o meningitis, en ocasiones de origen tuberculoso o sifilítico, pueden provocar la afectación del eje. Los traumatismos craneales y, más raramente, los estados de hidrocefalia [17] pueden también provocar un bloqueo del eje gonadótropo. Afectaciones iatrógenas. Algunas causas iatrógenas como la radioterapia encefálica o de la base del cráneo [18] , la cirugía o incluso el consumo de medicamentos o drogas (opioides, antiepilépticos, etc.), también pueden originar una amenorrea hipotalámica [19, 20] . nalar que el consumo de estroprogestágenos Cabe se˜ provoca un cuadro de FSH y LH muy disminuidas con estradiol bajo (salvo las píldoras con estradiol). Origen funcional. Las causas de amenorrea hipotalámica más frecuentes son las causas funcionales o amenorrea hipotalámica funcional (AHF) [21] . Se trata de un diagnóstico de exclusión, ya que ninguna prueba permite establecer con exactitud el carácter funcional de la amenorrea hipotalámica. La anamnesis y la exclusión de las hipótesis orgánicas conducen a establecer este diagnóstico. La AHF puede aparecer a cualquier edad tras un estrés metabólico, físico o psicológico [22, 23] . Muy a menudo, es secundaria a un balance energético desequilibrado por aportes nutricionales insuficientes (sobre todo los aportes lipídicos) [24] y/o un ejercicio físico intensivo. Pérdidas de peso importantes (índice de masa nan siempre corporal [IMC] inferior a 16 kg/m2 ) se acompa˜ de un déficit gonadótropo significativo. Pero la mayoría de los casos de AHF se asocia más a una pérdida de peso que a una verdadera anorexia. Se observan cuadros similares en mujeres con IMC normal pero cuyos aportes lipídicos son muy reducidos y/o con gastos energéticos muy importantes. Por ejemplo, las mujeres deportistas de alto nivel corren un riesgo tres veces más elevado de amenorrea primaria o secundaria. La mayor prevalencia se observa en las corredoras de maratón [25] . En estos dos últimos casos, el porcentaje de masa grasa es mucho más bajo que en la población «normal» y podría constituir el punto común que explicase la AHF en estas pacientes. Mediante una anamnesis precisa y exploración física y mediante pruebas complementarias se buscan signos clínicos y biológicos de hipometabolismo (tri-yodo-tironina libre baja, LH muy baja, globulina fijadora de hormonas sexuales elevada, etc.) o vómitos, que son los únicos elementos que permiten orientar el diagnóstico [26] . La prueba de la Gn-RH muestra clásicamente una amplia respuesta de la LH, pero puede resultar insuficiente. La RM hipofisaria, realizada sistemáticamente para buscar una causa orgánica de la amenorrea hipotalámica, es normal. En este caso la amenorrea es secundaria a una disminución de frecuencia y amplitud de los picos de secreción de Gn-RH, lo que provoca un descenso de la secreción de

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FSH y LH [23] . La caída de la LH es mayor que la de la FSH, ya que, en condiciones normales, la frecuencia de pulsatilidad de la Gn-RH que permite la secreción de LH debe ser mayor que para la secreción de FSH. La disminución de frecuencia de pulsatilidad de la Gn-RH es, por lo tanto, visible antes para la LH que para la FSH [27] . El cambio de secreción de Gn-RH parece deberse a la secreción de neuromediadores con efecto inhibidor sobre nar un la neurona de Gn-RH. La leptina podría desempe˜ papel fundamental en la desregulación hipotalámica de este síndrome [28, 29] , quizás a través de la neurona NPY o de la neurona Kiss (Kiss péptido descendido en las AHF) que regulan la neurona de Gn-RH [30–32] . En el varón, un déficit de leptina provoca un HHC asociado a una obesidad, y la istración de leptina recombinante normaliza la secreción de Gn-RH [33] . Así mismo, la istración de leptina a ocho mujeres con AHF y peso normal permitió una ovulación en el 45% de los casos incluidos en el estudio de Welt et al [29] . También se ha sugerido la hormona liberadora de corticotropina como agente causal de la desregulación de la neurona de Gn-RH. Un equipo estadounidense ha demostrado también que, en algunas pacientes diagnosticadas de AHF, se podían detectar mutaciones de genes habitualmente origen de HHC (FGFR1, PROKR2, KAL1, Gn-RHR); este dato podría confirmar una predisposición genética a la anovulación hipotalámica llamada funcional [34] o una forma de expresión atenuada de estas anomalías genéticas. La istración pulsátil de Gn-RH exógena restablece una mecánica ovulatoria de calidad en la mayoría de las pacientes. El tratamiento de las AHF, tras descartar una causa orgánica de la amenorrea, incluye un tratamiento alimentario y psicológico. En el plano ginecológico, es necesaria una sustitución hormonal para evitar los efectos a corto y largo plazo de la hipoestrogenia, como la sequedad vaginal, la osteoporosis o el aumento del riesgo cardiovascular [26] . Se puede recomendar esta sustitución, en caso de deseo de embarazo, en forma de bomba de Gn-RH o de una istración exógena de FSH y de LH o, en ausencia de deseo de embarazo, mediante una asociación estroprogestágena, con frecuencia en forma de píldora anticonceptiva estroprogestágena. Un tratamiento hormonal sustitutivo del tipo «posmenopáusico» puede constituir una alternativa, aunque con riesgo de embarazo en caso de reanudación de actividad de las neuronas de Gn-RH. Hiperprolactinemias. A pesar de que la prolactina se secrete por la hipófisis, los autores han incluido la hiperprolactinemia en el artículo sobre la afectación hipotalámica, ya que es a este nivel donde bloquea la función gonadótropa y provoca, por lo tanto, la amenorrea. Todas las situaciones fisiológicas y patológicas que provocan una elevación de la prolactina van a producir perturbaciones de la función ovárica. En estas situaciones, la prolactina va a desincronizar la pulsatilidad de las neuronas hipotalámicas de Gn-RH, provocando un bloqueo, más o menos marcado, de la función gonadótropa. La prolactina provocaría por una parte una inhibición directa de la secreción de los esteroides ováricos y por lo tanto de la maduración folicular y, por otra parte, un efecto luteolítico que produce una disminución del número de receptores de membrana de la LH en el cuerpo amarillo. En el plano fisiopatológico se distinguen varios mecanismos de hiperprolactinemia [35] (Cuadro 2): las hiperprolactinemias adenomatosas, las de desconexión, las iatrógenas por bloqueo funcional del tono dopaminérgico inhibidor o por estimulación directa de las células lactótropas (estrógenos, hormona liberadora de tirotropina [TRH], etc.), y la macroprolactinemia. En ocasiones, se sugiere el diagnóstico ante una galactorrea, con frecuencia bilateral y multicanalicular. Los trastornos del ciclo son frecuentes, de tipo espaniomenorrea que evoluciona progresivamente hacia una amenorrea secundaria. Pueden asociarse signos leves EMC - Ginecología-Obstetricia

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Cuadro 2. Principales causas de hiperprolactinemia. Hiperprolactinemias fisiológicas

Embarazo Lactancia materna

Adenomas hipofisarios secretores de prolactina

Adenomas de prolactina (prolactinomas)

Microadenomas de prolactina: microprolactinomas Macroadenomas de prolactina: macroprolactinomas

Hiperprolactinemia por desconexión (afectación del tallo pituitario)

Adenomas mixtos

Adenomas somatótropos (acromegalia)

Tumores de las regiones selares y supraselares

Macroadenomas hipofisarios no lactótropos Craneofaringiomas, germinomas, meningiomas, metástasis, etc.

Lesiones infiltrativas

Hipofisitis linfocíticas, histiocitosis, sarcoidosis, linfomas, etc.

Lesiones iatrógenas

Sección quirúrgica accidental, fibrosis postirradiación (radioterapia)

Macroprolactinemia

Presencia predominante de formas de alto peso molecular de prolactina que corresponden a la agregación de moléculas de prolactina y autoanticuerpos antiprolactina: big-big prolactine

Hiperprolactinemias medicamentosas

Bloqueo del tono inhibidor dopaminérgico

Neurolépticos, antieméticos derivados de las benzamidas y fenotiazinas, antihipertensivos centrales, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos H2 , morfina y sus derivados, metadona, etc.

Estimulación directa de las células lactótropas

Estrógenos en altas dosis, etc.

Hiperprolactinemias de acompa˜ namiento

Hipotiroidismo periférico grave Insuficiencia renal grave Insuficiencia hepática grave

Hiperprolactinemias «reflejas»

Estrés físico o psíquico importante Actividad deportiva intensa Lesiones neuropáticas de la pared torácica

Cirugía mamaria o torácica de herpes zóster y/o lesiones poszosterianas Quemaduras extensas y/o profundas

de insuficiencia ovárica o de hiperandrogenia. Se confirma el diagnóstico con dos determinaciones elevadas de prolactina. La etiología se estudia mediante la anamnesis (consumo de medicamentos hiperprolactinemiantes, etc.), la cromatografía (para la macroprolactinemia) o la RM hipofisaria (para las causas adenomatosas o de desconexión). Se debe descartar siempre un síndrome tumoral hipofisario en caso de sospecha de adenoma (prolactina superior a 200 ng/ml) y explorar los demás ejes endocrinológicos hipofisarios. Las principales causas de hiperprolactinemia se resumen en el Cuadro 2. Es importante observar que la macroprolactinemia es una causa de hiperprolactinemia asintomática y no puede, por lo tanto, originar una amenorrea. El hallazgo de una hiperprolactinemia secundaria a una macroprolactinemia no debe jamás considerarse como la causa del trastorno del ciclo.

Origen hipofisario Una afectación hipofisaria puede provocar una amenorrea. Fisiológicamente, la hipófisis, bajo el control del hipotálamo a través de la Gn-RH, secreta la FSH y la LH. En caso de afectación hipofisaria, los niveles de FSH, LH y estradiol son bajos. Tumores hipofisarios (salvo prolactinoma) Otros tumores hipofisarios pueden ser la causa de la amenorrea. En ocasiones, en un estudio de amenorrea se diagnostican mediante la RM los adenomas somatótropos, corticótropos, tirótropos, gonadótropos y no secretantes. La amenorrea es la consecuencia de la EMC - Ginecología-Obstetricia

compresión o destrucción de las células hipofisarias por el tumor. En este caso, con frecuencia la amenorrea queda en segundo plano, y el síndrome tumoral hipofisario es lo más importante para estos diagnósticos. Otras causas adquiridas También se describen otras causas adquiridas de afectación hipofisaria. La infiltración hipofisaria en una hemocromatosis genética o postransfusional [36] o en una hipofisitis linfocítica o autoinmunitaria puede provocar un panhipopituitarismo (insuficiencia hipofisaria global) y, por lo tanto, una interrupción de la secreción de las hormonas gonadótropas y de los ciclos. Así mismo, la infiltración por galactosa en la galactosemia presenta un efecto equivalente. El panhipopituitarismo puede ser igualmente secundario a un traumatismo, a una cirugía hipofisaria o a una necrosis adenohipofisaria tras colapso vascular en el marco de una hemorragia del posparto (síndrome de Sheehan). Sin embargo, en el posparto, la gran mayoría de las amenorreas hipogonadótropas se originan por una hipofisitis autoinmunitaria. Afectación congénita Como se ha descrito a nivel hipotalámico, existen mutaciones de las subunidades ␤ de las gonadotropinas (FSH y LH) o de su receptor. Pueden provocar hipogonadismo hipogonadótropo en caso de mutaciones de la hormona o hipogonadismo hipergonadótropo en caso de mutación del receptor. Mutaciones inactivadoras de la subunidad ␤ de la FSH [37–39] o de su receptor pueden ser responsables de una

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E – 156-A-10 Amenorreas

amenorrea primaria (cese del desarrollo folicular) o secundaria con o sin desarrollo puberal [40, 41] . En este caso, el perfil de secreción de las gonadotropinas es muy característico, con una FSH muy descendida y una LH normal. Así mismo, mutaciones de la subunidad ␤ de la LH [38] o de su receptor causan amenorreas a menudo secundarias [41–43] .

Afectaciones periféricas del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico Una afectación periférica, por lo tanto ovárica, puede también provocar una amenorrea. Esta afectación puede ser de dos tipos: una disfunción de la ovulación mientras que la reserva folicular es normal o está aumentada, o bien un agotamiento folicular que provoca una menopausia o, nos, una cuando este agotamiento aparece antes de los 40 a˜ insuficiencia ovárica prematura (IOP).

Disfunción de la «mecánica ovulatoria» Una primera etiología ovárica de la amenorrea es la disfunción ovulatoria. Sin ovulación, no hay formación de cuerpo amarillo; sin cuerpo amarillo, no hay progesterona, no hay transformación endometrial secretora terminal y, por lo tanto, no hay menstruaciones. La disfunción ovulatoria crónica se traduce con frecuencia en una oligoespaniomenorrea, pero puede también presentarse en forma de una amenorrea, generalmente secundaria. Se caracteriza por una secreción de estradiol, casi siempre presente pero acíclica. Síndrome de los ovarios poliquísticos El síndrome de los ovarios poliquísticos (SOPQ) es la causa más frecuente de estas anovulaciones crónicas y afecta al 5-10% de la población femenina mundial [44] . Desde 2003, a partir de los criterios de Rotterdam [45] se define como la asociación de dos de las tres características siguientes: • un trastorno del ciclo que puede llegar hasta la amenorrea; • una hiperandrogenia clínica (hirsutismo según la puntuación de Ferriman y Gallwey, acné) y/o biológica (aumento de la testosterona, de la 4-androstenodiona, etc.); • un exceso folicular con más de 12 folículos por ovario y/o un volumen ovárico superior a 10 ml en la ecografía. En la actualidad, este último punto está en fase de reevaluación debido a la mejora de las técnicas ultrasonográficas que conducen a un sobrediagnóstico ecográfico de SOPQ. El umbral de 12 folículos podría aumentar. Varios trabajos del equipo de los autores de este artículo iten un umbral de 19 folículos, con los recientes ecógrafos, para el diagnóstico de ovarios poliquísticos [46] . Este síndrome se asocia con frecuencia a trastornos metabólicos que deben estudiarse y tratarse: sobrepeso, obesidad, perímetro abdominal aumentado, hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono, dislipidemia, etcétera [47] . La hormona antimülleriana (AMH), reflejo de la reserva de folículos en crecimiento [48] , está muy elevada en el SOPQ. Además, su determinación puede ser de gran utilidad para el diagnóstico a pesar de no estar incluida en los criterios diagnósticos actuales. La fisiopatología de este síndrome todavía no está del todo clara. La hiperandrogenia de origen ovárico, factores hormonales como la LH o la insulina, factores intraováricos como la AMH e incluso el ovocito parecen intervenir en esta patología [49] . Pero este diagnóstico de SOPQ sólo puede establecerse tras descartar otras causas de anovulación y de hiperandrogenia. Diagnósticos diferenciales del síndrome de los ovarios poliquísticos Cualquier hiperandrogenia grave puede ser responsable de una amenorrea. Se debe buscar un origen tumoral

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de esta secreción androgénica cuando los signos de virilización son muy importantes (hirsutismo, hipertrofia clitoridiana, voz ronca, hipertrofia muscular, etc.) y de reciente y rápida aparición. Se debe sospechar un tumor ovárico o suprarrenal cuando la concentración de testosterona plasmática supera 1,5 ng/ml. Se debe entonces realizar una prueba de imagen de estos órganos (ecografía y RM pélvica para buscar un tumor ovárico y tomografía computarizada de las suprarrenales). En ocasiones puede ser necesario realizar un cateterismo de las venas ováricas y de una vena periférica para determinar el ovario responsable de la secreción de andrógenos en ausencia de una prueba de imagen clara. Con una amenorrea se descubren tumores ováricos muy raros secretores de progesterona [50] o de inhibina B [51] . Una hiperandrogenia suprarrenal tumoral puede ser consecutiva a una secreción directa de testosterona por el tumor o a un aumento de la secreción de precursores androgénicos: 4-androstenodiona, dihidroepiandrosterona o sulfato de dihidroepiandrosterona (SDHA). El hipercortisolismo, en particular el síndrome de Cushing o la corticoterapia a largo plazo, es igualmente un diagnóstico diferencial del SOPQ y una causa importante de amenorrea. Los glucocorticoides en exceso producen, por retrocontrol negativo, un déficit gonadótropo. El síndrome de Cushing asocia hipertensión arterial, fragilidad cutánea, estrías púrpuras, cuello de búfalo (buffalo-neck), astenia, etc. El diagnóstico se establece mediante una determinación del cortisol libre en orina de 24 horas. Por último, se puede mencionar un déficit enzimático parcial suprarrenal, de 21-hidroxilasa (21-OH) o más raramente de 11-hidroxilasa o de 3␤ hidroxiesteroide deshidrogenasa. Se busca el diagnóstico de déficit de 21-OH mediante la determinación de la 17 hidroxiprogesterona (17-OHP). Un déficit de 21-OH provoca una acumulación de los precursores (17-OHP) y un «desvío» de las distintas vías de la esteroidogénesis suprarrenal que favorece la secreción de andrógenos suprarrenales por la zona reticulada. Esta hiperandrogenia suprarrenal produce síntomas similares a los del SOPQ [52] . Los déficits enzimáticos suprarrenales pueden provocar, aunque de forma inconstante, una amenorrea por: • un bloqueo del eje HHO secundario a un retrocontrol negativo de los andrógenos en exceso aromatizados en estrógenos en la región hipotalámica; • un trastorno de la foliculogénesis similar al observado en el SOPQ, probablemente secundario a la hiperandrogenia. Un resultado de 17-OHP superior a 5 ng/ml confirma el déficit parcial, es decir, la forma no clásica de la hiperplasia suprarrenal. Un resultado entre 2 y 5 ng/ml obliga a realizar una prueba de estimulación con cosintropina. Un resultado superior a 10 ng/ml tras estimulación confirma el déficit parcial. El déficit completo, forma clásica, corresponde al cuadro neonatal muy grave de hiperplasia de las suprarrenales con pérdida de sal y no se manifiesta con una amenorrea. Trastornos tiroideos Los trastornos tiroideos, más concretamente los hipotiroidismos, pueden provocar una amenorrea, pero este hecho sólo es válido para las formas intensas. No obstante, debe descartarse un trastorno tiroideo ante cualquier problema del ciclo menstrual. Además, puede provocar una hiperprolactinemia, por estimulación de las células lactótropas por la TRH elevada, que debe buscarse.

Agotamiento folicular patológico: insuficiencia ovárica prematura Junto a las amenorreas por disfunción de la «mecánica ovulatoria», la otra causa ovárica de amenorrea patológica es la IOP. Corresponde a un agotamiento prematuro de la reserva folicular y, en ocasiones, provoca síntomas EMC - Ginecología-Obstetricia

Amenorreas E – 156-A-10

Cuadro 3. Resumen de las etiologías más frecuentes de amenorrea y resultados de las pruebas correspondientes. Etiología

Prueba del progestágeno

FSH

LH

E2

AMH

Andrógenos

Prolactina

HHC

−

↓

↓

↓

N

N

N

AHF

(+/) −

↓/N

↓/N

↓

N

↓/N

N

Hiperprolactinemia

−

↓/ N

↓/ N

↓

N

N

↑

SOPQ

+ (/−)

N

N/↑

↑

N/↑

N

IOP

−

↑

↑

↓/N

↓

↓/N

N

Obstáculo mecánico

−

N

N

N

N

N

N

Insensibilidad a los andrógenos

−

↑

↑↑

N

↑↑

N

/↑

HHC: hipogonadismos hipogonadótropos congénitos; AHF: amenorrea hipotalámica funcional; SOPQ: síndrome de los ovarios poliquísticos; IOP: insuficiencia ovárica prematura; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; E2: estradiol; AMH: hormona antimülleriana; N: normal.

similares a los de la menopausia (sofocos, sequedad vaginal, etc.). Si el agotamiento del capital folicular aparece antes de la pubertad, el cuadro clínico puede llegar hasta el impuberismo y la amenorrea primaria. El agotamiento de la reserva folicular puede en ocasiones aparecer incluso in utero en el caso de agenesia o de disgenesia gonadal. En caso contrario, casi siempre, el cuadro es de amenorrea secundaria. La IOP se define por una amenorrea primaria o secundaria asociada a dos determinaciones, con 1 mes de intervalo, de FSH plasmáticas superiores a 40 UI/l antes nos, con una concentración de estradiol con de los 40 a˜ frecuencia baja pero que puede fluctuar, al igual que la prueba del progestágeno [53, 54] . La AMH es baja, incluso indetectable (Cuadro 3). La IOP es la causa del 10-28% de las amenorreas primarias y del 4-18% de las amenorreas secundarias [55] . Afecta nos, 1/1.000 menores a 1/10.000 mujeres menores de 20 a˜ nos y 1/100 menores de 40 a˜ nos [56] . de 30 a˜ La IOP puede presentar varios orígenes, pero sigue siendo considerada «idiopática» en el 75% de los casos [53] . Sus etiologías más conocidas son iatrógenas: cirugía, quimioterapia y radioterapia pélvica. En teoría, puede ser secundaria a una depleción primaria de la reserva de folículos primordiales, a una apoptosis folicular acelerada o a un bloqueo de la maduración folicular [53, 54] . Causas genéticas Anomalías cromosómicas. En el primer lugar de las causas congénitas, se describe el síndrome de Turner [57, 58] : uno de cada 5.000 nacimientos. Esta monosomía X (completa o en mosaico) provoca talla baja, impuberismo más o menos importante, síndrome dismórfico con implantación baja del cabello, pterygium coli, cúbito valgo, tórax en escudo, etc. Las pacientes con este síndrome presentan un riesgo de anomalías cardiovasculares (coartación de aorta, válvula aórtica bicúspide, disección aórtica, etc.), renales, otorrinolaringológicas, cutáneas tiroideas, etc. Todas estas anomalías son la consecuencia de una haploinsuficiencia de genes seudoautosómicos presentes en los cromosomas X [59] . La afectación gonadal de la monosomía X completa provoca una pérdida folicular acelerada por apoptosis, desde las 18 semanas nos. de amenorrea [60] que es completa hacia los 10 a˜ En las afectaciones en mosaico, la anomalía gonadal puede ser menos intensa y pueden existir menstruanos, incluso, en ocasiones, ciones durante algunos a˜ embarazos. El diagnóstico se establece mediante la realización de un cariotipo constitucional linfocítico de resolución estándar, que demostrará también la presencia o no de material Y, presencia que obliga a efectuar una gonadectomía para evitar cualquier tumorización gonadal. Otras anomalías del cromosoma X pueden provocar un síndrome de Turner «a minima»: existencia de talla normal y ausencia de síndrome malformativo completo. EMC - Ginecología-Obstetricia

Se observan fundamentalmente monosomías X parciales, reordenamientos del cromosoma X, deleciones, translocaciones, trisomías X o isocromosomas X. Se ha descrito también una región crítica en el cromosoma X, necesaria para la función ovárica (de Xq13 a Xq26). En esta región, se conocen dos puntos de ruptura específicos: POF1 y POF2 [61] , aunque se han descrito muchos otros [62] . Todas estas anomalías del cromosoma X son responsables, con una frecuencia variable, de una IOP [62] . Anomalías génicas. FMR1. La existencia de una premutación de FMR1 en el brazo largo del cromosoma X, correspondiente a un número de tripletes CGG en este gen entre 55 y 200, es la causa más frecuente de IOP congénita, tras el síndrome de Turner. En este sentido, el 16% de las mujeres con premutación presenta una IOP [63, 64] . El mecanismo implicado es una aceleración de la apoptosis folicular. Es importante buscar esta anomalía para un posible estudio genético familiar y la detección precoz de mujeres con premutación que puedan transmitir a sus hijos la forma mutada responsable del síndrome del X frágil (más de 200 tripletes CGG). Se debe, por lo tanto, buscar sobre todo en presencia de casos familiares de IOP, con mayor motivo cuando se asonos. cian también casos familiares de retraso mental en ni˜ Se han asociado a la IOP Otras afectaciones génicas. otras afectaciones genéticas. Las causas que provocan una depleción primaria del número de folículos primordiales son mutaciones de elementos indispensables para la formación de la reserva folicular (kit ligando o c kit, conexina 37, NOBOX, FIG alfa, Wnt4, etc.). Las mutaciones que provocan un bloqueo de la maduración folicular son las que afectan a los genes implicados en la foliculogénesis: GDF9, BMP15, FOXL2 (origen de blefarofimosis, ptosis, epicanthus inversus), FOXO3A, etc. [54, 65] . Por último, la aceleración de la apoptosis es la supuesta causa de la IOP descrita en la galactosemia (mutación de la galactosa-1-fosfatasa uridiltransferasa) por afectación tóxica de la acumulación de galactosa en el ovario [61, 66] . Otros síndromes raros se asocian a una IOP, como el síndrome ataxia-telangiectasia (ataxia cerebelosa, telangiectasias y déficit inmunitario, mutación ATM), el síndrome de Perrault (sordera de percepción) o la poliendocrinopatía autoinmunitaria-candidiasis-síndrome de distrofia ectodérmica debida a la mutación del gen regulador autoinmunitario. Por último, se han descrito también déficits enzimáticos en 17␣-hidroxilasa o en 17-20-desmolasa que provocan hipertensión arterial e hipopotasemia, como posibles causas de la IOP, así como déficits en 17-20 liasa (defecto en la esteroidogénesis) [67] . En este caso, la amenorrea está causada por un intenso déficit de andrógenos y estradiol. Otras mutaciones más raras provocan trastornos de diferenciación sexual (TDS) XY completos con disgenesia gonadal en ocasiones detectados ante una amenorrea primaria sin agenesia uterina: mutación WT1 (con anomalías

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renales) [68] , mutación SF1 (con anomalías suprarrenales) [69] , mutación SOX 9 (con displasia campomélica) [70] o mutación del gen SRY [71] . Sólo las pacientes portadoras de una mutación del gen SRY presentan un cuadro clínico con TDS XY aislado completo, órganos genitales externos femeninos sin ambigüedad, amenorrea primaria y vellosidad normal. Los genes candidatos para explicar la IOP son muy numerosos, y el desarrollo de las técnicas de biología molecular permite la detección regular de nuevas anomalías genéticas o cromosómicas que puedan provocar una IOP [54] . Causas adquiridas Iatrógenas. La IOP adquirida es sobre todo de origen iatrógeno. Puede ser secundaria a tratamientos quirúrgicos (ovariectomía, quistectomía, etc.), radioterapéuticos o quimioterapéuticos en el marco de tumores [72] o de enfermedades autoinmunitarias. En el primer caso, se entiende que el mecanismo de la IOP es la «depleción» de la reserva de folículos primarios; en los dos siguientes casos, participa un mecanismo de aceleración de la apoptosis. El tipo de cáncer, la dosis y la duración del tratamiento y la edad de la paciente al inicio del tratamiento determinan el riesgo de IOP [73] . Los alquilantes son fundamentalmente los agentes quimioterapéuticos asociados con más frecuencia a una alteración de la función gonadal [74] . Autoinmunitarias. Las enfermedades autoinmunitarias por sí mismas pueden provocar IOP. Se describen ovaritis autoinmunitarias que producen fibrosis ovárica. Pueden presentarse aisladas o formar parte de poliendocrinopatías autoinmunitarias [62] . Casi el 40% de las mujeres con IOP presenta anomalías autoinmunitarias. La más frecuente es la tiroiditis [75, 76] . Sin embargo, existen también IOP en mujeres con diabetes [77] , miastenia, síndrome seco, afectación paratiroidea, lupus eritematoso diseminado, enfermedad celíaca, enfermedad de Addison, etcétera [54] . En todas estas patologías inflamatorias crónicas, la amenorrea puede estar relacionada tanto con la afectación autoinmunitaria hipotálamo-hipofisaria como con la afectación gonadal. Como la afectación ovárica puede formar parte de una afectación glandular global, es necesaria la detección precoz de anomalías asociadas (tirotropina, anticuerpos antitiroideos, glucemia en ayunas y estudio hidroelectrolítico) [3] . Manejo La detección de una IOP obliga forzosamente a efectuar un estudio etiológico, sobre todo mediante la realización de un cariotipo, búsqueda de la premutación FMR1 y una exploración hormonal completa a la búsqueda de síndromes asociados [62] . Pero el médico debe también estudiar la repercusión a corto y largo plazo de la hipoestrogenia en estas mujeres jóvenes: sequedad vaginal, sofocos, etc., y sobre todo la osteoporosis y los factores de riesgo cardiovascular. Es obligatorio el tratamiento hormonal sustitutivo hasta la edad habitual de menopausia, y se puede considerar la donación de ovocitos si existe un deseo de embarazo médicamente posible.

Afectaciones uterovaginales Las últimas posibles causas de amenorrea son las afectaciones «anatómicas» uterovaginales. Se distinguen las anomalías congénitas origen de una amenorrea primaria de las anomalías adquiridas, responsables sobre todo de amenorrea secundaria.

Etiologías congénitas Se deben buscar causas evidentes de amenorrea primaria por obstáculo mecánico a la salida de las menstruaciones, en caso de desarrollo normal de los caracteres

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sexuales secundarios: imperforación himeneal, tabique vaginal transverso, atresia vaginal aislada. El diagnóstico se establece con la exploración física y/o con la ecografía pélvica al detectar un abombamiento vaginal y una colección hemática que corresponde a las menstruaciones retenidas. En caso de atresia vaginal, la ecografía detecta un franco hematómetra, incluso un hematosalpinx bilateral. En este último caso, es importante buscar otras anomalías asociadas, ya que esta atresia puede pertenecer a distintos síndromes como el de Winter (anomalías renales, genitales y del oído medio) o el de McKusick-Kaufman (hidrometrocolpos, polidactilia postaxial, cardiopatía congénita) [78] . La ausencia de útero es otra etiología evidente de amenorrea. En este caso, es importante establecer la diferencia entre dos grandes causas posibles de esta agenesia: una agenesia mülleriana más o menos aislada y una anomalía grave de la biosíntesis o de la receptividad a los andrógenos. Dentro de las agenesias müllerianas, el síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Ha (MRKH) es el más conocido. Corresponde a una aplasia congénita del útero y de los dos tercios superiores de la vagina en mujeres con cariotipo y caracteres sexuales secundarios normales [78, 79] . Puede presentarse aislado (tipo I) o asociado a nón, columna verotras malformaciones congénitas (ri˜ tebral, esfera otológica, corazón, etc.) (tipo II o MURCS [aplasia de Müller, aplasia renal y displasia cervicotorácica]) [80] . El diagnóstico se establece con la ecografía pélvica o la RM pélvica, más sensible y específica. La etiología de este síndrome está todavía a estudio, pero trabajos recientes parecen describir una asociación entre el MURCS y los locus cromosómicos implicados en el síndrome de DiGeorge (deleción 22q11 casi siempre) [78, 79] . Por lo tanto, parece esencial realizar un estudio genético familiar en este contexto que permita ofrecer un consejo genético adaptado. Un diagnóstico diferencial raro del MRKH, que en ocasiones incluso se confunde con éste, es el síndrome Wnt4. El gen Wnt4 es conocido por estar implicado en la diferenciación de la gónada femenina a partir de la gónada indiferenciada y, sin duda, en el desarrollo mülleriano, ya que, en la actualidad, se han descrito cuatro mutaciones en pacientes con agenesia o hipoplasia uterina asociada a una hiperandrogenia, que corresponde al fenotipo observado en los ratones KO [81–84] . Las pacientes con este síndrome presentan amenorrea primaria, aplasia uterovaginal, en ocasiones malformación renal y siempre hiperandrogenia clínica y biológica, lo que los diferencia de los MRKH. El cariotipo es 46 XX. Se ha descrito también la aplasia de los derivados müllerianos asociada a disgenesias gonadales. Pero el cariotipo, en caso de amenorrea primaria, puede ser también de tipo 46XY. La causa más conocida del TDS XY completo detectado ante una amenorrea primaria es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. En este caso, en la vida uterina, la secreción de la AMH por los testículos provoca la regresión de los derivados müllerianos (útero y dos tercios superiores de la vagina), mientras que la ausencia de acción de los andrógenos sobre los tejidos periféricos impide la virilización del feto y el desarrollo de los residuos wolffianos. Al nacimiento, el fenotipo es femenino y los testículos son intraabdominales o inguinales. En la adolescencia, bajo la acción de la FSH y de la LH, los testículos secretan gran cantidad de andrógenos debido a la ausencia de retrocontrol negativo hipotálamo-hipofisario. Estos andrógenos se aromatizan en estrógenos bajo la acción del CYP19, y los estrógenos permiten el desarrollo de un fenotipo femenino adulto. Se sospecha el diagnóstico ante la amenorrea primaria y la baja vellosidad, y se confirma mediante: • una determinación de testosterona, que es muy elevada (concentraciones equivalentes a las observadas en un adulto de sexo masculino); EMC - Ginecología-Obstetricia

Amenorreas E – 156-A-10

Antecedentes personales y familiares Exploración física

Caracteres sexuales secundarios femeninos normales

FSH

No púber = hipogonadismo

Sí = púber

FSH

Ecografía pélvica

FSH = hipergonadótropo

o normal

Prolactina

46XO, mosaico, anomalía de X

46XY

46XX

Cariotipo

Obstrucción Non

46XY

46XX

Insensibilidad a los andrógenos

Agenesia mülleriana

Síndrome No

Sí IOP

Lesión hipofisaria o suprahipofisaria

Utérus présent/normal

Cariotipo

Normal

RM hipofisaria

Útero/vagina ausente o anormal (RM pélvica si es necesaria)

RM

Normal

Estudio genético dirigido

Disgenesia gonadal

HGHG idiopático AHF precoz Retraso puberal

Síndrome de Turner

cf. Fig. 5 Amenorrea secundaria

Oui Imperforación himeneal, septum vaginal transverso, etc.

Estudio genético Seguimiento endocrinológico y nutricional/edad ósea

Figura 4. Árbol de decisiones. Conducta práctica ante una amenorrea primaria. FSH: hormona foliculoestimulante; HGHG: hipogonadismo hipogonadótropo; IOP: insuficiencia ovárica prematura; RM: resonancia magnética. * Tipo Kallman.

• el cariotipo XY; • la presencia de una mutación inactivadora del gen del receptor de los andrógenos.

Etiologías adquiridas Las causas «anatómicas» adquiridas provocan una amenorrea secundaria y son todas ellas consecuencia de una intervención cervical o endouterina. Se debe por lo tanto buscar siempre, en la anamnesis, antecedentes de raspado endouterino (por aspiración o cureta), revisión uterina, parto hemorrágico, conización, electrocoagulación cervical, braquiterapia cervical, etc. Todas estas intervenciones pueden ser responsables de sinequias uterinas (síndrome de Asherman) [85, 86] (relativamente frecuente), de aplasia endometrial (muy rara) o de estenosis cervical (asociada en ocasiones también, en el síndrome de Asherman, a sinequias uterinas). En ocasiones se establece el diagnóstico de sinequias con la ecografía, pero sobre todo con la histerosalpingografía, histerosonografía o histeroscopia. Las sinequias pueden detectarse durante una histeroscopia quirúrgica en el marco o no de una suplementación estrogénica [86] . La estenosis cervical provoca una hematómetra o hidrometria. Una dilatación cervical permite salvar el obstáculo. La tuberculosis genital, responsable de sinequias uterinas características, es ahora excepcional en países de nuestro entorno. EMC - Ginecología-Obstetricia

Estudio de una amenorrea El estudio para realizar y la conducta práctica ante una amenorrea se resumen en la Figura 4 para una amenorrea primaria y en la Figura 5 para una amenorrea secundaria. La anamnesis y la exploración física permiten orientar el diagnóstico guiado por las pruebas que se deben realizar de entrada. Se detallarán a continuación las pruebas complementarias disponibles para permitir establecer el diagnóstico etiológico de una amenorrea.

Prueba del progestágeno La prueba del progestágeno es la primera que debe realizarse ante cualquier amenorrea secundaria. Consiste en la istración de un progestágeno, casi siempre natural, por vía oral, durante 10 días (ejemplo: dihidroprogesterona 10-20 mg, uno o dos comprimidos al día durante 7-10 días). La prueba es positiva si aparecen menstruaciones en los 5 días siguientes a la suspensión del progestágeno. La prueba del progestágeno es positiva cuando la impregnación estrogénica del endometrio es suficiente (Cuadro 3). En caso de carencia estrogénica, no existe crecimiento endometrial y la toma de progestágeno y su cese posterior no conducen a la diferenciación y posterior «degradación» del endometrio, origen de las hemorragias. En algunos casos, la prueba del progestágeno es positiva y existe un déficit de estradiol [26] . En caso de

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hCG negativa

FSH, prolactina

FSH o normal Prolactina normal

Prolactina

FSH

Fármaco hiperprolactinemiante

Prueba progestágena, LH, E2, AMH, ecografía

IOP

No FSH , E2 , LH , AMH normal

Causa hipotálamo-hipofisaria

Prueba del progestágeno + Andrógenos ± AMH Ecografía: OPQ

RM hipotálamo-hipofisaria

SOPQ tras descartar diagnósticos diferenciales

AHF

Causa orgánica

Sí

FSH normal, E2 normal, LH normal o

Prueba del progestágeno + AMH normal y ecografía normal

Idiopática

Prueba progestágena – Ecografía uterina ± anormal Antecedente de intervenciones endouterinas

RM hipofisaria

Prolactinoma

Hiperprolactinemia de desconexión

HSNG y/o HSG, HSC y/o RM pélvica

Causa anatómica: sinequia uterina, estenosis cervical, atrofia endometrial, etc.

Figura 5. Árbol de decisiones. Conducta práctica ante una amenorrea secundaria, en ausencia de signos de alarma (en particular, ausencia de hiperandrogenia importante). AHF: amenorrea hipotalámica funcional; HSC: histeroscopia; HSNG: histerosonografía; HSG: histerosalpingografía; IOP: insuficiencia ovárica prematura; OPQ: ovarios poliquísticos; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; E2: estradiol; AMH: hormona antimülleriana; hCG: gonadotropina coriónica humana.

embarazo, la prueba del progestágeno es negativa a pesar de existir impregnación estrogénica, ya que la impregnación por la progesterona se mantiene de forma endógena (Fig. 6). Pero esta prueba sólo presenta una indicación diagnóstica: las tasas de falsos positivos y falsos negativos siguen siendo importantes: falsos positivos globalmente, 20%; falsos negativos en caso de AHF, 40%; falsos positivos en caso de IOP, 50% [3] .

Diferentes determinaciones sanguíneas El embarazo es el primer diagnóstico que hay que descartar ante cualquier amenorrea secundaria y, en ocasiones, primaria. La determinación de la hCG plasmática es la prueba de elección para confirmar este diagnóstico. Las determinaciones hormonales de FSH, LH y estradiol, habitualmente realizadas el tercer día del ciclo menstrual, en el caso de una amenorrea, se efectúan lo antes posible. Los resultados de las determinaciones en función de las etiologías más frecuentes de las amenorreas se presentan en el Cuadro 3. La determinación de la prolactina se realiza por punción venosa directa en condiciones de reposo en cualquier período del ciclo menstrual. Es preferible efectuarla pasado un tiempo de una posible comida copiosa, nana. Las «antiguas» recomenevitando el inicio de la ma˜ daciones ya no son, por lo tanto, necesarias [35] . En el trastorno del ciclo, se debe buscar un trastorno tiroideo mediante la determinación de TSH, a pesar de que raramente sea el origen de una amenorrea. La

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disminución aislada de la tri-yodo-tironina libre puede orientar hacia un hipometabolismo, posible origen de una amenorrea hipotalámica funcional. Se debe considerar la determinación de los andrógenos (testosterona total, 4 androstenodiona, SDHA), sobre todo en caso de hirsutismo o de sospecha de SOPQ o de sus diagnósticos diferenciales. Se debe realizar también en caso de sospecha de resistencia a los andrógenos o de TDS. Para descartar los demás diagnósticos diferenciales de SOPQ, se debe considerar realizar una determinación de 17-OHP y, en ocasiones, de cortisol libre en orina de 24 horas. La AMH es un relativamente buen marcador de la reserva de folículos en crecimiento y, por lo tanto, de la reserva ovárica. Constituye un buen indicador de un SOPQ si su concentración está aumentada [46] o de IOP si es indetectable, y puede constituir una buena ayuda diagnóstica sobre todo cuando la ecografía pélvica sea poco o nada contributiva (vía suprapúbica, mala ecogenicidad, obesidad, etc.). Por último, en caso de amenorrea primaria o de IOP, están indicados la realización de un cariotipo sanguíneo linfocítico y el estudio de una premutación del gen FMR1. Las pruebas dinámicas hormonales (prueba de la LH-RH [Gn-RH] y de la metoclopramida) apenas se emplean ya de rutina. La prueba de la metoclopramida puede realizarse en caso de detección de una hiperprolactinemia con discordancia entre la exploración física, el estudio hormonal y/o las pruebas de imagen. Consiste en una determinación de la prolactina antes y 15, 30 y 60 minutos después de la istración intravenosa de 10 mg de metoclopramida. EMC - Ginecología-Obstetricia

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“ Punto fundamental

“ Punto fundamental

Estudio de una amenorrea primaria (evaluada según los caracteres sexuales secundarios) • Anamnesis ◦ Antecedentes familiares de hipogonadismo, de retraso puberal o de amenorrea ◦ Antecedentes personales de carencia nutricional, enfermedad crónica, tratamientos, cirugía pélvica ◦ Historia del desarrollo puberal ◦ Dolores pélvicos ◦ Estilo de vida: deporte, alimentación, etcétera • Exploración física ◦ Talla, índice de masa corporal, curva de crecimiento (¿pico?) ◦ ¿Anosmia, galactorrea, cefaleas, anomalías del campo visual? ◦ Síndrome dismórfico (¿Turner?) ◦ Desarrollo puberal (estadios de Tanner) ◦ ¿Ambigüedad de los órganos genitales externos? ¿Signos de hiperandrogenia? ◦ Exploración abdominal y ginecológica/vulvar (tama˜ no del útero, imperforación himeneal, septum vaginal transverso) • Pruebas complementarias disponibles ◦ hCG (ante desarrollo puberal normal) ◦ Edad ósea (según atlas) ◦ FSH, estradiol, LH ◦ Prolactina, TSH, testosterona total, 4 androstenodiona, SDHA, 17-OHP ◦ Cariotipo ◦ Ecografía pélvica (presencia/tama˜ no/posición de gónadas y útero) (vía suprapúbica sólo si la paciente es virgen). Púber: longitud uterina superior a 35 mm; grosor superior a 10 mm; cuerpo/cuello superior a 1; línea de vacuidad uterina visible; eje mayor de ovarios superior a 30 mm, folículos visibles ◦ RM pélvica

Estudio de una amenorrea secundaria • Anamnesis ◦ ¿Posible embarazo? ◦ Características de las reglas y modo de inicio de la amenorrea ◦ Antigüedad de la amenorrea ◦ Sofocos, sequedad vaginal → ¿IOP? ◦ Dolores pélvicos ◦ ¿Galactorrea? ◦ ¿Síndrome tumoral hipofisario? (¿cefaleas, trastornos visuales?) ◦ ¿Consumo de medicamentos? (dopaminérgicos, corticoterapia, quimioterapia, radioterapia) → ¿IOP? ¿Hiperprolactinemia? ¿Amenorrea hipotalámica? ◦ ¿Ejercicio, restricción alimentaria, pérdida de peso? → ¿AHF? ◦ Antecedente de radioterapia del sistema nervioso central, enfermedad crónica → ¿amenorrea hipotalámica? ◦ Antecedentes de radioterapia pélvica → ¿IOP? ◦ Antecedentes gineco-obstétricos (raspados, partos, puerperio, etc.) ◦ Antecedentes familiares (amenorrea, retraso mental, infertilidad, trastornos puberales) • Exploración física ◦ Índice de masa corporal ◦ ¿Hiperandrogenia? (hirsutismo, acné, seborrea, voz ronca, alopecia, hipertrofia clitoridiana) y evolución ◦ ¿Signos de Cushing? (estrías púrpuras, cuello de búfalo, hipertensión arterial, fragilidad cutánea, debilidad muscular) ◦ ¿Galactorrea? ◦ ¿Bocio? ◦ Cefaleas, campo visual, diabetes insípida ◦ ¿Carencia estrogénica? (sequedad de las mucosas, dispareunia) • Pruebas complementarias disponibles ◦ Prueba del progestágeno: considerada positiva si las reglas aparecen en los diez días siguientes a la interrupción ◦ hCG, prolactina, TSH ◦ Estradiol, LH, FSH ◦ Andrógenos: testosterona, 4 androstenodiona, SDHA ◦ 17 OHP y/o prueba de la estimulación con cosintropina, cortisol libre en orina de 24 horas ◦ Ecografía pélvica ◦ RM pélvica, hipotálamo-hipofisaria

La respuesta a esta prueba se considera normal si, con base en el valor de la prolactina basal, la concentración de prolactina se triplica tras la inyección de metoclopramida. La prueba TRH-metoclopramida, que consistía en la istración de TRH y posteriormente de metoclopramida, ya no se utiliza, debido al coste elevado de la TRH y del bajo rendimiento diagnóstico desde la aparición de la RM. Ante un déficit gonadótropo, se puede realizar la prueba de la LH-RH, cuyo objetivo es valorar, por una parte, el nivel de afectación gonadótropa (hipotalámica o hipofisaria) y, por otra parte, la intensidad del déficit gonadótropo (reserva de FSH y LH). Esta prueba consiste en determinar la FSH y la LH antes y después de istrar LH-RH (a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos postinyección). La respuesta a la prueba es normal si la concentración de FSH se multiplica por 1,5-2, y el de LH, por 3-4. En caso de ausencia de respuesta, se sospecha una afectación hipofisaria o hipotalámica intensa. En la práctica, esta prueba no ofrece mucho interés.

Pruebas de imagen disponibles Junto con las pruebas de laboratorio, las pruebas de imagen ocupan un importante lugar en el diagnóstico EMC - Ginecología-Obstetricia

etiológico de una amenorrea. La ecografía pélvica por vía suprapúbica y/o vaginal es fundamental tanto en la amenorrea primaria como secundaria. Permite valorar la no, la posición y el aspecto de las gónapresencia, el tama˜ das, de los folículos y del útero. En caso de sospecha de anomalía uterina, la RM pélvica es de gran ayuda, sobre todo en las pacientes vírgenes. Siempre para descartar anomalías anatómicas, la histerosonografía constituye una alternativa diagnóstica a la histeroscopia o a la histerosalpingografía. Se trata de una ecografía pélvica que

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“ Puntos esenciales

Amenorrea

Prueba de la didrogesterona: 10-20 mg al día durante 10 días

Negativa

Anomalías anatómicas

Positiva

Anovulaciones hipoestrogénicas

Déficits gonadótropos como las hiperprolactinemias

Anovulaciones normoestrogénicas

IOP

SOPQ yanovulaciones eugonadótropas

Figura 6. Árbol de decisiones. Actualización de la prueba del progestágeno. IOP: insuficiencia ovárica prematura; SOPQ: síndrome de los ovarios poliquísticos.

“ Punto fundamental Actualización de la determinación de la prolactina • La mejor forma de determinar la prolactina debe seguir las siguientes condiciones: ◦ por punción venosa directa; ◦ en condiciones de reposo; ◦ en cualquier momento del ciclo menstrual; ◦ pasado un tiempo de una comida copiosa; ◦ evitando el inicio de la ma˜ nana. • Cualquier hiperprolactinemia debe confirmarse con una segunda muestra extraída en las mismas condiciones, sin la influencia de medicación potencialmente hiperprolactinemiante. • Las «antiguas» recomendaciones (determinación por la ma˜ nana entre las 10-12 horas, en ayunas, entre el segundo y quinto día del ciclo, 1530 minutos después de la colocación de un catéter venoso) ya no son, por lo tanto, necesarias, lo que hace menos restrictivas las condiciones de la determinación de prolactina.

se realiza tras la inyección de líquido en la cavidad uterina. La histeroscopia quirúrgica es la única prueba que permite la resección de anomalías intrauterinas (sinequias). En caso de amenorrea primaria y de hipogonadismo, na de un retraso en sobre todo cuando éste se acompa˜ la curva de crecimiento, la valoración de la edad ósea neca izquierdas mediante radiografía de la mano y la mu˜ permite orientar el diagnóstico de retraso puberal simple frente a hipogonadismo hipogonadótropo. Por último, para estudiar el nivel hipotálamohipofisario, la RM de la región hipotálamo-hipofisaria (centrada en la silla turca), con y sin inyección de gadolinio, es la prueba de elección. Se prescribe ante cualquier sospecha de etiología hipotálamo-hipofisaria de la amenorrea, como un síndrome tumoral, un síndrome secretor (prolactina) o una insuficiencia adenohipofisaria secundarios a un adenoma hipofisario.

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• Cualquier amenorrea, salvo en caso de embarazo, lactancia o menopausia, es patológica y debe ser objeto de un estudio etiológico: causa hipotálamo-hipofisaria, ovárica o uterovaginal. • No se debe iniciar tratamiento alguno de la amenorrea antes de haber estudiado todas las etiologías conocidas. • Las amenorreas ligadas a un déficit gonadótropo congénito no se asocian sistemáticamente a un retraso puberal completo. En la exploración física se puede observar un desarrollo puberal parcial. • La hiperprolactinemia constituye la causa más frecuente de déficit gonadótropo adquirido funcional. La galactorrea es, en la práctica, inconstante (más rara sobre todo en las nulíparas) y su ausencia no permite, por lo tanto, pasar por alto una determinación de la prolactina en un estudio de amenorrea. • Una etiología relativamente frecuente de amenorrea por déficit gonadótropo adquirido funcional es la amenorrea hipotalámica funcional. Se puede sospechar su existencia en la anamnesis (restricción alimentaria, ejercicio físico intensivo, etc.) y en la exploración física (pérdida de peso, eritrocianosis de las extremidades, etc.) y obliga a buscar en el estudio biológico signos de hipometabolismo (tri-yodo-tironina descendida y globulina transportadora de hormonas sexuales elevada). No obstante, se trata de un diagnóstico de exclusión. • El SOPQ es la causa más frecuente de amenorrea secundaria, pero debe ser un diagnóstico de exclusión, sobre todo tras haber descartado las demás causas de hiperandrogenia. Sus criterios diagnósticos se perfeccionaron en el consenso de Rotterdam en 2013. • La IOP constituye una de las etiologías más preocupantes de amenorrea, ya que el pronóstico reproductivo es extremadamente malo. Por lo tanto, se recomienda realizar un estudio genético (cariotipo constitucional en resolución estándar, búsqueda de la premutación del gen FMR1) y autoinmunitario complementario, con objetivo etiológico. En el estado actual de los conocimientos, la etiología de las IOP primarias sigue siendo bastante desconocida. • Las dos principales causas anatómicas de amenorrea primaria están representadas por el síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Ha y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, ambos caracterizados por una ausencia de útero en pacientes cuyo fenotipo parece a priori femenino. • Las otras causas anatómicas de amenorrea (tabiques vaginales transversales, sinequias, estenosis cervicales, etc.) se suelen sugerir en pacientes que presentan una amenorrea asociada a dolores pélvicos cíclicos mensuales o tras una intervención cervical o endouterina.

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Conclusión La lista de causas de amenorrea es larga. La mayoría de los casos se debe a cuatro importantes etiologías: el síndrome de los ovarios poliquísticos, la amenorrea hipotalámica (con frecuencia funcional), la hiperprolactinemia y la insuficiencia ovárica. Estas cuatro patologías originan complicaciones que pueden ser graves en los planos metabólico, cerebral, óseo o cardiovascular. El estudio debe, por lo tanto, ser exhaustivo y estar orientado por una anamnesis y una exploración física apropiadas y completas. Se debe mantener una actitud alerta ante una amenorrea que puede ocultar una patología más compleja y no ceder jamás a la facilidad del tratamiento de un síntoma sin conocer la causa, sobre todo en pacientes jóvenes.

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M. Peigné, Chef de clinique-assistant. G. Robin, Praticien hospitalier. S. Catteau-Jonard, Maître de conférence des Universités, praticien hospitalier. D. Dewailly, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service ([email protected]). Service de gynécologie endocrinienne et de médecine de la reproduction, département de gynécologie, Hôpital Jeanne-de-Flandre, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, . Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Peigné M, Robin G, Catteau-Jonard S, Dewailly D. Amenorreas. EMC - Ginecología-Obstetricia 2015;51(2):1-17 [Artículo E – 156-A-10].

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