Penfigoide De Las Membranas Mucosas 3g1kk

XXI Jornadas de Actualizaciones Terapeúticas Dermatológicas y Estéticas (ATD) 2012

Penfigoide de las membranas mucosas Dr. Antonio Guzmán

 74 años  Ulceras de mucosa oral y ocular  Ampollas tensas piel  Sensación de ardor  Dermatología IPS

Datos laboratoriales Hemograma: anemia, leucopenia Perfil hepático: normal Perfil lipídico: normal Perfil renal: normal Laringoscopia: fibrosis de cuerdas vocales Colonoscopía: no fue posible por estenosis anal

Penfigoide de membranas mucosas

IgG y C3

Diagnósticos A- Penfigo vulgar B- Penfigo paraneoplásico C- Penfigoide de las membranas mucosas D- Penfigoide de las membranas mucosas paraneoplásico E- Enfermedad Ig A lineal del adulto F- Sindrome de Bechet G- sindrome de Reiter

Ig G++ y C3++

Desórdenes ampollares subepiteliales inmunomediados (immune- mediated subepthitelial blistering diseases) IMSEBD • • • • • •

penfigode ampollar Penfigoide de las membranas mucosas dermatosis IgA lineal dermatosis ampollar crónica de la infancia dermatitis herpetiforme epidermólisis ampollar adquirida

Historia • • • •

1794. Wichmann: pénfigo bucal y ocular 1857. Cooper: xerosis conjuntival 1879. Van Graefe: estrechamiento esencial conjuntival 1888. Morris y Roberts: pénfigo de mucosas con tendencia sinequiante y de fracaso terapéutico • 1896. Thost : pénfigo crónico de las membranas mucosas

Historia • 1911. Thost: características más importantes • 1949. Civatte: diferencias histológicas entre pénfigo y penfigoide • 1951. Walter Lever: penfigoide benigno de las mucosas. • 1957 Brunsting y Perry: 7 ancianos con ampollas subepidérmicas recurrentes y cicatrizales sobre placas de distribución herpetiforme, en cabeza y cuello, sin compromiso mucoso, mayoría varones: penfigoide cicatrizal (mucoso)

Historia • 1993. Joly: penfigoide cicatrizal o mucoso: probable forma localizada de epidermólisis ampollar adquirida. • 1957. Jablonska: penfigoide de las mucosas • 1958. Lotart y Jacob: localización cutánea no rara, benignidad relativa (ceguera y sinequias) “dermatitis ampollar mucosinequiante atrofiante”

Historia • 1999. Chicago- Illinois- USA, Chang, Anhalt “Primer Consenso Internacional de Penfigoide de las Membranas Mucosas” • define la topografía dominante • compromiso sobre cualquier membrana mucosa • clínica, método diagnóstico, criterios terapéuticos. • Suprimido término penfigoide “cicatrizal” porque hay pacientes que no desarrollan cicatrices, como en algunos casos de afección bucal sin secuelas

Historia • Inapropiado el calificativo de “benigno”: ceguera, estenosis laríngea y esofágica, • Pénfigoide cicatrizal de Brunsting- Perry: es excluido; no presenta lesiones orales. Sus secuelas y cicatrices, solo afectan piel cabelluda y cuello. • Gingivitis descamativa: descrita en 1894. • 1932. Prinz: acuña el término • Hoy se considera un sindrome

Penfigoide de las mucosas • grupo heterogéneo de enfermedades ampollares subepiteliales, inflamatorias, autoinmunes, resolutivas, cicatrízales y crónicas • afectan una mucosa (localizado) varias mucosas (generalizado) • mucosas bucal, ocular, nasal, faríngea, laríngea, esofágica y anogenital • en algunos casos, sin participación de piel • con compromiso cutáneo en un 30% de ellos

Penfigoide de las mucosas • depósitos lineales de autoanticuerpos IgG, IgA, o de ambos e IgM y C3 en membrana basal: en la unión epitelio- subepitelio “penfigoide cicatrizal, penfigoide benigno de las mucosas, penfigoide oral, gingivitis descamativa, penfigoide cicatrizal ocular o dermatitis ampollar mucosinequiante y atrofiante de Lotart y Jacob”

Penfigoide de las mucosas Enfermedad vesicoampollar rara, crónica, con predilección por membranas mucosas: oral y ocular. Tendencia a dejar cicatrices.  5-6 década  BP180 (C-terminal)  Epiligrina: 10%  Laminina 5 – Ac contra 3: en todos los pacientes – Ac contra 3: pocos – Ac contra 3: muy pocos

ZONA DE LA UNIÓN DERMO-EPIDÉRMICA Queratinocito basal

Queratinocito basal Desmosoma

Hemidesmosoma

Hemidesmosoma

Lámina lúcida Lámina densa colágeno tipo IV

(

Placa de anclaje

Fibrillas de anclaje colágeno tipo VII)

intermedios

Filamentos

Filamentos intermedios

Plectina

Placa interna

BP230

Placa externa Lámina Filamentos densa de anclaje

IFAP300 200

4

6 BP180

200 kD

Laminina 5

M168

Unceina 200 kD

50 kD

Colágeno VII

Colágeno IV

Antígenos blanco identificados en PM Conocidos: • • • • • • •

Antígeno del penfigoide ampollar 1 (BP230) Antígeno del penfigoide ampollar 2 (BP180, Colágeno tipo XVII) Laminina 5 (cadenas α3β3 y γ2) Laminina 6 (cadena α3) Colágeno tipo VII Integrina β4

Desconocidos: • • • •

Proteína epitelial de 45 Kd Proteína epitelial de 168 Kd Proteína epitelial de 120 Kd Unceína

Antígenos blanco y sus interacciones moleculares ( 1 ) • BP 180:

integrina α6β4 BP230 plectina laminina 5

• Laminina 5:

laminina 6 integrina α6β4 BP180 colágeno VII

• Laminina 6:

laminina 5

Antígenos blanco y sus interacciones moleculares (2) • Integrina α6:

integrina β4 BP180 (NC 16A) laminina 5

• Integrina β4:

integrina α6 BP180 plectina laminina 5

• Colágeno VII:

laminina 5 colágeno tipo IV

Subgrupos por inmunohistoquímica 1- Antiepiligrina (laminina 5) • Los Ac IgG se unen al lado dérmico durante el split. 2- Ocular puro • IgG contra subunidad β4 de integrina α6β4 • IgA contra Ag 45 Kd 3- Mucosas y cutáneo • IgG circulante contra Ag del PA 4- Oral puro • Depósito lineal en la MB de complemento e Ig por IFD, pero con IFI negativa • Buen pronóstico, tratamiento tópico o con DAPS 5- Sólo mucosas

Características Mujeres. 50 a 70 años Boca: 80 a 100 %. Encía: 60 % Ojos: 50 a 60% Piel (cabeza y cuello): 25 a 30 % Genitales: 20 % Nariz y nasofaringe: 20 % Ano y esófago: 5 % HLA-DQB1*0301, HLA-DR4 y DQw7

Forma de presentación lesion primaria: ampolla

cicatriz

curación

ruptura

erosión o ulcera

Lesiones mucosas • • • • • • • •

mucosa oral conjuntiva piel genitales externos mucosa nasal laringe ano esófago

(85%) (64%) (24%) (17%) (15%) (8%) (4%) (4%).

Figure 16. Benign mucous membrane pemphigoid.

Luedtke P et al. Radiographics 2003;23:897-909

Lesiones bucales • • • • • •

encía (64%) mucosa yugal (58%) paladar (26%) apófisis alveolar (16%) lengua (15%) labio inferior (7%)

Lesiones bucales • eritema y edema gingival leves hasta formación de ampollas, erosiones y úlceras • mas frecuente: gingivitis descamativa o erosiva. Movilidad dental: MAL PRONOSTICO • reparación muy lenta, tendencia a formación de cicatrices, fibrosis y sinequias.

Gingtivitis descamativa Prinz. 1932 • PMM • lupus eritematoso discoide o sistémico de mucosas • liquen plano gingival ampollar o erosivo • pseudo penfigoide ocular • eritema polimorfo, • gingivitis a células plasmáticas • estomatitis crónica ulcerativa

• enfermedad de Crohn • epidermólisis ampollar adquirida • pénfigo vulgar • pénfigo paraneoplásico • penfigoide ampollar • dermatosis bulosa Ig A lineal • dermatitis herpetiforme • psoriasis

Lesiones oculares • conjuntivitis crónica: quemazón,irritación, lagrimeo y formación de mucosidad. • alternancia en exacerbación y remisión • progresión a fibrosis conjuntival subepitelial • simbléfaron (adherencias), • reducción del fórnix inferior • párpado se adhiere a globo ocular y lo fija. • obliteración de saco conjuntival: anquilobléfaron • triquiasis (orientación anormal de las pestañas)

Lesiones oculares • entropión. • inflamación y fibrosis llevan a destrucción de conductos y glándulas lagrimales, con xerosis, y úlceras corneanas por traumas pequeños. • globo ocular expuesto por imposibilidad de movilizar los párpados. • opacidades corneanas por cornificación del epitelio superficial formación de tejido de granulación (pannus corneano) con ceguera en 25% de casos

Subgrupos clínicos • 1. Penfigoide mucoso con Ac. anti-laminina-5 (anti-epiligrina): ampollas y cicatrices en mucosas oral y ocular, a veces es paraneoplásico. • 2. Penfigoide mucoso con afectación ocular exclusivamente: auto Ac. contra subunidad β4 de integrina α6β4 • 3. Penfigoide mucoso con lesiones cutáneas y mucosas: Acs contra fracción distal del dominio extracelular del BPAg2. • 4. Penfigoide mucoso con lesiones orales exclusivamente. • 5. Penfigoide mucoso con afectación de varias mucosas, pero sin afectación cutánea. • 6. Penfigoide mucoso de Brunsting-Perry: lesiones cutáneas en cara, piel cabelluda y parte alta del tronco, sin afectación de mucosas. Con alopecia cicatricial.

PIEL SEPARADA CON ClNa 1 Molar Célula basal

Lámina lúcida Lámina densa Fibrillas de anclaje

Lado epidérmico (BPAg1, BPAg2)

ClNa 1 Mol Lado dérmico (Laminina-5, colágeno IV y colágeno VII)

Tratamiento Oftalmólogo

Estomatólogo

ORL

Gastroenterólogo

Dermatólogo

Proctólogo

Urólogo

Tratamiento del PMM En base a los sitios de compromiso anatómico • Pacientes de bajo riesgo: con solo afectación de mucosa oral o con lesiones orales y en piel • Pacientes de alto riesgo: participación de mucosa ocular, genital, nasofaríngea, esofágica, anal y/o laríngea Chan LS, Ahmed AR, Anhalt GJ, et al. Primer consenso internacional sobre penfigoide de las mucosas: criterios de definición, diagnóstico, factores patógenos, tratamiento médico e indicadores de pronóstico. Arch Dermatol 2002; 138 :370-9

Tratamiento de PMM de bajo riesgo Enfermedad oral limitada sin progresión rápida: • Terapia tópica como coadyuvante o monoterapia: • esteroides tópicos • ciclosporina • tacrolimus Eisen D, Ellis CN, Voorhees JJ. Topical cyclosporine for oral bullous disorders. J Am Acad Dermatol. 1990; 23 :936–7. Hall VC, Liesegang TJ, Kostick DA, et al. Ocular mucous membrane pemphigoid and ocular pemphigus vulgaris treated topically with tacrolimus ointment. Arch Dermatol. 2003; 139 :1083–4. Suresh L, Martinez Calixto LE, Radfar L. Successful treatment of mucous membrane pemphigoid with tacrolimus. Spec Care Dentist. 2006; 26 :66–70.

Antes

Después

Tratamiento de PMM de bajo riesgo Enfermedad leve sin progresión rápida , con mínima o nula respuesta a terapia tópica: • Dapsona: iniciar con 25 a 50 mg /día y aumentar mensualmente 25 a 50 mg hasta lograr remisión clínica a la dosis máxima tolerada: 200 mg/día Ciarrocca KN, Greenberg MS. A retrospective study of the management of oral mucous membrane pemphigoid with dapsone. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1999; 88 :159–63 Miserocchi E, Baltatzis S, Roque MR, et al. The effect of treatment and its related side effects in patients with severe ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 2002; 109 :111–18.

Antes

Después

Antes

Después

Tratamiento de PMM de alto riesgo Nula respuesta a DDS, enfermedad severa o con rápida Progresión a otras mucosas: • Prednisona: 1 a 1.5 mg/kg/día, varios meses. • Suplementos de calcio, vitamina D junto con bifosfonatos • A la remisión clínica, reducir gradualmente dosis. • Mantenimiento: dos años aproximadamente.

Tratamiento de PMM de alto riesgo Falta de marcada mejoría en 3 meses de corticoides o afección a sitio de alto riesgo, (superficie ocular): • Azatioprina, metotrexato o ciclofosfamida v.o. • Revisar déficit glucosa-6-fosfato, Evaluar riesgo de hemólisis por anemia hemolítica, metahemoglobinemia u otros efectos secundarios idiosincráticos como agranulocitosis, hepatitis o síndrome de hipersensibilidad a DDS

Tratamiento de PMM de alto riesgo Enfermedad severa, o con rápida progresión: • Ciclofosfamida: iniciar junto con esteroides sistémicos, 1 a 2,5 mg/kg/día o 50 a 200 mg /día VO y 0,5 a 1 g /m 2 IV /3 días/pulsos mensuales • Alquilante, suprime función de LB mas que de LT • Efectos adversos: supresión de médula ósea, carcinogénesis y teratogénesis • No candidatos a ciclofosfamida: azatioprina, metotrexato o micofenolato mofetil

Tratamiento de PMM de alto riesgo • Azatioprina: análogo de purina activo que se incorpora al ADN y ARN con consiguiente inhibición del metabolismo de purinas y división celular. • Dosis: 1 a 4 mg / kg / día, dependiendo del nivel de tiopurina metiltransferasa • Efectos adversos graves: leucopenia, pancitopenia, infecciones, tumores malignos y síndrome de hipersensibilidad. • Seguimiento: hemograma completo y función hepática

Tratamiento de PMM de alto riesgo • Metotrexato: Solitario en terapia de MMP ocular • Dosis: 5 a 25 mg /semanales/ 15 meses. • Control de inflamación ocular en 89% de pacientes con MMP y 100% con MMP a drogas • Efectos adversos graves: hepatotoxicidad (fibrosis hepática y cirrosis), neumonitis aguda idiosincrásica, fibrosis pulmonar, pancitopenia, y tumores malignos. • Control: hemograma completo, pruebas renales, de función hepática. Biopsia hepática después de una dosis acumulativa de 1,5 a 3 gramos

Tratamiento de PMM de alto riesgo

• Micofenolato mofetilo: inhibe deshidrogenasa inosina monofosfato, con bloqueo de síntesis de novo de purinas. Traducido como inhibición de respuesta proliferativa de células B y T. • Dosis: 1000 a 2000 mg /día solo o con dapsona. • En PMM ocular: disminuir primero dosis de dapsona. • Bien tolerado. Hay náuseas, anorexia y diarrea, en relación con la dosis. • Control: hemograma periódico por posibilidad de leucopenia fármaco inducida .

Tratamiento de PMM de alto riesgo • IG IV: bloquea receptores Fc, altera producción y antagonismo de citoquinas, inhibe complemento y neutraliza autoanticuerpos circulantes • Dosis: 2 a 3 g/kg/ 3 a 5 días/3 a 4 semanas • Reacción a la infusión: eritema, cefalea, escalofríos, náuseas, taquicardia, hipotensión y sibilancias. Utiles antihistamínicos, paracetamol o esteroides por vía intravenosa • Otros efectos adversos: anafilaxis, coagulación intravascular diseminada, trombosis e insuficiencia renal aguda. • Hemograma completo, pruebas renales, función hepática, de hepatitis, VIH, IgA, FR y crioglobulinas.

Otras terapias de PMM de alto riesgo • Agentes antifactor de necrosis tumoral α: Etanercept e Infliximab • Daclizumab, antagonista del receptor de interleucina-2 : monoterapia del PMM ocular • Rituximab: anti-CD20 y anti-CD25. Penfigoide buloso Sacher C, et al. Treatment of recalcitrant cicatricial pemphigoid with the tumor necrosis factor  antagonist etanercept. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 :113–15 Heffernan MP, Bentley DD. Successful treatment of mucous membrane pemphigoid with infliximab. Arch Dermatol. 2006; 142 :1268–70 Papaliodis GN, Chu D, Foster CS. Treatment of ocular inflammatory disorders with daclizumab. Ophthalmology. 2003; 110 :786–9. Szabolcs P, et al. Combination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2002; 30 :327–9

Terapia tópica de enfermedad ocular • Complementaria a terapia sistémica • Corticosteroides tópicos y subconjuntivales: paliar síntomas. No eficaces para detener progresión de la enfermedad • Inhibidores de la calcineurina, ciclosporina A y tacrolimus: resultados variables • Mitomicina C: alquilante que inhibe síntesis de ADN y proliferación de fibroblastos: después de lisis quirúrgica de sinequias conjuntivales Donnenfeld ED, Perry HD, Wallerstein A, et al. Subconjunctival mitomycin C for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology. 1999; 106 :72–8.discussion 79.

Terapia tópica de enfermedad ocular • Blefaritis anterior y posterior, y triquiasis: compresas calientes dos veces al día Lavado de párpados con champú de bebé diluido aplicación nocturna de pomada con antibióticos como eritromicina o bacitracina • Inflamación conjuntival o corneal significativa: esteroides tópicos asociados con antibióticos • Chalazión o Meibomitis: tetraciclina o doxiciclina oral Elder MJ, Bernauer W. Cryotherapy for trichiasis in ocular cicatricial pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1994; 78 :769–71.

Terapia tópica de enfermedad ocular • Cicatrices oculares importantes de PMM en remisión: corrección quirúrgica. • Entropión con triquiasis secundaria: crioterapia, rotación marginal del párpado, reposicionamiento de pestañas del borde del párpado • Reconstrucción quirúrgica de fondos de saco: injerto de mucosa o membrana amniótica con mitomicina tópica o subconjuntival Tseng SC, Di Pascuale MA, Liu DT, et al. Intraoperative mitomycin C and amniotic membrane transplantation for fornix reconstruction in severe cicatricial ocular surface diseases. Ophthalmology. 2005; 112 :896–903. Yesudian PD, Armstrong S, Cawood JI, et al. Mucous membrane pemphigoid: management of advanced ocular disease with intravenous cyclophosphamide and amniotic membrane transplantation. Br J Dermatol. 2005; 153 :692–4.

Terapia tópica de enfermedad ocular • Queratitis microbiana: cultivo e instilación de antibióticos de amplio espectro • Perforación de córnea : suturas, cianoacrilato , vendajes, lentes de o e injerto de córnea. • Trasplante de córnea • Injerto de células madre del limbo antes del trasplante de córnea para aumentar su éxito • Queratoprótesis u osteo-odonto queratoprótesis Falcinelli G, Falsini B, Taloni M, et al. Modified osteo-odonto-keratoprosthesis for treatment of corneal blindness: long-term anatomical and functional outcomes in 181 cases. Arch Ophthalmol. 2005; 123 :1319–29

Prevención de cicatrices y complicaciones

• Higiene bucal y dental adecuada; dieta blanda • Anestésicos de uso tópico para el dolor oral. • Lubricantes oculares: lágrimas artificiales, geles y pomadas. • Colocación de tapones lagrimales • Oclusión del punto lagrimal mediante cirugía o cauterización para disminuir drenaje • Esteroides tópicos • Retinoides tópicos: contra metaplasia escamosa con queratinización conjuntival

Prevención de cicatrices y complicaciones • Sistema aero digestivo superior: rinitis atrófica, erosiones costras, sinequias, estenosis y estenosis laríngea potencialmente mortal • Tratamiento: esteroides locales y sistémicos. • Consulta: ORL, Gastroenterología, Proctología, Urología • Disfagia y estenosis esofágica: dilatación Isolauri J, Airo I. Benign mucous membrane pemphigoid involving the esophagus: a report of two cases treated with dilation. Gastrointest Endosc. 1989; 35 :569–71 Syn WK, Ahmed MM. Esophageal involvement in cicatricial pemphigoid: a rare cause of dysphagia. Dis Esophagus. 2004; 17 :180–2.

Pronóstico • depende de mucosa afectada. • formación de cicatrices es muy baja en piel y mucosa oral, además hay buena respuesta a los tratamientos. • otras mucosas: mayor incidencia de secuelas cicatrizales permanentes. • pacientes con autoanticuerpos simultáneos tipo IgA e IgG desarrollan una forma más severa y persistente de la enfermedad.