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TERATOLOGIA Y FARMACOS QUE AFECTAN AL FETO

Roberto A. Macías Jaramillo Manuel González Durán Kevin Luna Moreno Carlos I. Guerrero Soto

TERATOLOGIA  Teratógeno.- (Teratos- monstruo)Es cualquier agente(sustancia química, virus, agente ambiental, factores físicos y fármacos) que actúan durante el desarrollo embrionario o fetal, y provocan alteraciones en la forma o función.  Hadégeno.- Todo agente que afecta la maduración y/o función de órgano(s) normalmente.  Trofógeno.- Todo agente que afecta el crecimiento.

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VALORACION DE TERATOGENOS POTENCIALES  El defecto debe caracterizarse por completo El agente debe cruzar la placenta.  La exposición debe ocurrir durante un periodo critico del desarrollo. 1. Periodo anterior a la implantación. 2. Periodo embrionario. 3. Periodo fetal. .Debe haber relación biológicamente factible. .Hallazgos epidemiológicos consistentes. .Teratógeno probable debe causar defecto en un animal.

CLASIFICACION FDA

MECANISMOS GENETICOS Y FISIOLOGICOS DE TERATOGENICIDAD Alteración del metabolismo del ac. Fólico Hernández-Díaz et al.(2000) incluyó a 5832 lactantes con defectos congénitos, 8387 testigos.  Fetos expuestos a anticonvulsivantes 2-3 veces mayor el riesgo de padecer hendiduras bucales, defectos cardiacos, anomalías en vías urinarias.

COMPOSICIÓN GENÉTICA FETAL  Muchas anomalías multifactoriales se producen por la interacción del ambiente y ciertos genes alterados.

Mutación de MTHFR677C→T Mutación causa niveles muy bajos de epóxido hidrolasa. Polimorfismo en gen factor de crecimiento de transformación 1

(defectos del tubo neural y otras malformacione s).

Por insuficiente ácido fólico.

Síndrome fetal por hidatoina

Exposición a la hidatoina

Hendiduras

Tabaquismo

GENES HOMEOCAJA  Estos genes muy conservados comparten una región homologa  Son reguladores y codifi can proteínas nucleares que actúan como factores de transcripción para controlar la expresión de otros genes importantes para el desarrollo.  Ac retinoico (vitamina A): activan genes esenciales para el crecimiento y diferenciación histica.  Ac valproico: altera genes homeocaja Hox que impide el cierre normal del neuroporo posterior (Hox d8, d10 y d11)

EXPOSICIONES PATERNAS

 Inducción de una mutación génica o una anormalidad cromosómica en los espermatozoides.  Durante el coito un fármaco en el liquido seminal tenga o directo con el feto  Las células germinales o agentes ambientales

paternas se expongan a fármacos que altere la expresión génica.

ASESORÍA EN CASO DE EXPOSICIÓN A TERATÓGENOS  Mujeres que reciben información negativa. Una probabilidad de 1 a 3% de tener un hijo malformado.  Mujeres que reciben información positiva. Esto es una probabilidad de 97 a 99% de tener un hijo sin malformaciones.

EJEMPLOS DE TERATÓGENOS CONOCIDOS Y PROBABLES

Situaciones clínicas que podrían ameritar tratamiento con un teratógeno conocido existen varios fármacos alternativos que pueden istrarse con relativa seguridad

ALCOHOL  Mas potentes  30% mujeres consumen alcohol en embarazo  Sx alcohólico fetal 0.6 a 3 de cada 1000  Trastornos neuroconductuales 9 de cada 1000

ALC O HOL CARACT ERÍS TIC AS CL ÍNICAS

 Rasgos faciales dismorfi cos  Alteración del crecimiento prenatal y posnatal  Anormalidades en el sistema nervioso central (estructurales, neurológicas o funcionales.  Otros  Trastornos cardiacos y renales  Ortopédicos  Anormalidades en ojos y orejas  Efecto a la dosis  Consumo intermitente y excesivo se vincula con un mayor riesgo de óbito

FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

 Mujeres con epilepsia mayor riesgo de generar malformaciones fetales  Solo las mujeres tratadas con valproato tenían un aumento signifi cativo.  Efectos mas frecuentes son: Hendiduras bucofaciales y malformaciones cardiacas defectos del tubo neural  Varios producen un conjunto de malformaciones Sx fetal por hidantoína  Fenobarbital reduce concentración de folato  Pocos datos sobre levetiracetam, lamotrigina y topiramato

FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

IECA Y ARA  Son fetotoxicos (enalaprilo).  Es posible que causen hipotensión e hipoperfusión fetal que conduce a la isquemia renal, disgenesia tubular renal y anuria (fetopatía por inhibidor de ACE)

ANTIMICÓTICOS  Fluconazol e itraconazol  Causan anormalidades craneales, paladar hendido, fusión humeral-radial y otros trastornos en el brazo.  Estudios sugieren que ninguno es teratógeno.

AINES  No se consideran teratógenos.  Indometacina causa constricción del conducto arterioso fetal con hipertensión pulmonar subsiguiente.  Puede reducir el gasto urinario lo que disminuye el liquido amniótico.  También existe relación con hemorragia intraventricuolar, displasia broncopulmonar y enterocolitis necrosante.

LEFLUNOMIDA  Antirreumatico  Inhibidor de la síntesis de pirimidinas  Pueden pasar hasta 2 años antes de que no sea detectable en plasma

ANTIPALUDICOS  Cloroquina: de primera línea vs LES y AR  Quinina/quinidina: en paludismo resistente a cloroquina  Mefl oquina en el 2/3 o 3/3 aumenta 5 veces el riesgo de obito

ANTIBIOTICOS Aminoglucosidos

La posología normal puede generar dosis fetales toxicas

Toxicidad renal y otica fetal

cloranfenicol

Exposicion prenatal no causa defectos congénitos Exposicion postnatal

Sx del niño gris: cianosis, colapso vascular, muerte

sulfonamidas

Aunque cruzan la BHP muestran concentraciones menores a las de la madre

Desplazan la bilirrubina de los sitios de unión proteica y se ha asociado al Sx ictérico postnatal

tetraciclinas

Es justifi cada su istración en madres alérgicas a penicilina en caso de sifi lis

Induce coloración amarilla de los dientes y deposito oseo después de las 25 semanas de gestación

ANTINEOPLASICOS ciclofosfamida Ste agente alquilante causa una agresión química dentro del 1/3 y causa muerte celular y daño al ADN

Dedos faltantes o hipoplasicos Paladar hendido Alteracion del desarrollo Ano imperforado Arteria coronaria unica

Metotrexato y aminopterina

Sx metotrexato -aminopterina

Inhiben el metabolismo de acido fólico esencial para la replicación celular normal

Restriccion del crecimiento Falta de osifi cación craneal Bordes supraorbitarios hipoplasicos Micrognatia Defectos graves de extremidades

Tamoxifeno

Modulador selectivo del receptor de estrógenos Farmaco cat D en embarazo

Ha producido muerte fetal en algunas especies

ANTIVIRALES  Amantadina: vs infl uenza es embriotoxico y teratógeno

 Ribavirina: vs Neumococo es teratógeno potente, induce anomalías en cráneo, paladar, ojos, extremidades, mandibula y esqueleto

BOSENTAN  Fx inhibidor del Rc de endotelina usado en terapéutica de hipertensión pulmonar  Causa anomalías en cabeza cara y grandes vasos

HORMONAS  Entre las 7 y 12 semanas cuando los genitales son mas receptivos a las concentraciones de hormonas estas inducen su correcta diferenciación y la exposición a hormonas exógenas puede provocar fallo en este proceso y causar ambigüedad  Puede alterar también el desarrollo sexual a nivel de SNC en tejidos sensibles a la concentración de hormonas sexuales.

ANDROGENOS  Puede inducir efectos de masculinización similares a los de la hiperplasia suprarrenal aunque después de nacido no progresa la masculinización  Testosterona y anabólicos: pueden inducir una virilizacion variable con crecimiento fálico, cierre del pliegue labio escrotal temprano

DIETILESTILBESTROL (DES)  Usado 1940-1971 para sostener embarazos de alto riesgo sin evidencia de mejoría clínica se suspendio su uso y posteriormente se demostró su participación en procesos malignos de vagina y vulva  En el feto interrumpe la transición epitelial cuboidea del conducto de muller lo que provoca eversión excesiva del cuello uterino (ectorpion) y adenosis vaginal por presencia ectópica de epitelio vaginal, ambos de mal pronostico a desarrollar procesos malignos a la posteridad

INMUNOSUPRESORES  corticosteroides: hidrocortisona , prednisona  Se vincula con paladar hendido y fallos de cierre facial  1/1000  Micofenolato: uusado en inmunosupresión para tolerancia a la implantación organica, asociada a malformaciones auditivas como micrognatia, anotia y atresia del CAE

FX PSIQUIATRICOS  Litio  Empleado en enfermedad maniaco-depresiva  Sx de ebstein: desplazamiento apical de la valvula tricúspide  Puede causar toxicidad neonatal transitoria con anomalías como:  Hipotiroidismo, cardiomegalia, bradicardia, diabetes insípida, anomalías electrocardiográfi cas, cianosis e hipotonia

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA  Son los mas usados en la paciente embarazada  Aumentan en 1.5-2 veces el riesgo de malformaciones cardiacas congénitas como CIA CIV  La mayoría de los casos fue referido el uso de paroxetina o fl uoxetina  Puede causar también un síndrome de hipertensión pulmonar del recién nacido

RETINOIDES

VITAMINA A  Parece razonable evitar dosis mayores a la recomendación diaria de 5 000 IU.  Tópica a cremas cosméticas con retinol o éster de retinilo en dosis de 30 000 IU al día no afectaba las concentraciones.

(American College of Obstetricians and Gynecologists, 1995). Nohynek et al. (2006)

BEXAROTENO Suministrados para tratar el linfoma de células T refractario. Este fármaco está contraindicado en el embarazo. Además, a los varones cuya pareja pudiera concebir se les recomienda usar condones durante la actividad sexual si toman bexaroteno, hasta un mes después de suspender el tratamiento.

ISOTRETINOÍNA Tratamiento del acné quístico. La exposición en el primer trimestre se relaciona con un elevado índice de pérdida fetal y el aumento de 26 veces de la tasa de malformaciones entre los sobrevivientes es similar a la de la talidomida. (Lammer et al., 1985).

 Craneofacial microtia o anotia, es bilateral, aunque a menudo asimétrica.  paladar hendido y desarrollo anómalo de los huesos faciales y cráneo.  cardiacos  hidrocefalia.  Tímicas hipoplasia.

ETRETINATO Este retinoide de istración oral se utiliza en el tratamiento de la soriasis. anomalías graves similares a las causadas por isotretinoína. Trastornos 120 días y se ha detectado en el suero casi tres años después del tratamiento.

TRETINOÍNA  Tratamiento tópico del acné vulgar.  Cuando se utiliza el gel, la piel metaboliza la mayor parte del fármaco, con mínima absorción aparente.  no se observó aumento de los índices de problemas congénitA.  antineoplásico para la leucemia promielocítica aguda en dosis 9 000 a 14 000 veces más alta que la tópica.

TALIDOMIDA  Produce malformaciones en casi 20% de los fetos expuestos durante la ventana temporal específi ca de los 34 a 50 días de edad menstrual.  Capa mesodérmica: i. Extremidades. ii. orejas. iii. sistema cardiovascular. iv. musculatura intestinal.

Compromiso más grave de las extremidades superiores.

TALIDOMIDA FOCOMELIA semanas  Extremidad superior 27 a 30  Extremidad inferior 30 a 33 Aplasia vesicular a los días 42 a 43 Atresia duodenal entre los días 40 a 47 así para varias malformaciones más.

WARFARINA (DERIVADOS CUMARÍNICOS)

Estos anticoagulantes, incluidos la warfarina y el dicumarol, tienen peso molecular bajo, cruzan la placenta con facilidad y pueden tener efectos teratógenos y fetales adversos signifi cativos

¦ REMEDIOS HERBALES

REMEDIOS HERBALES

DROGAS RECREATIVAS

OPIOIDES

TOLUENO El fenotipo se ha comparado con el síndrome alcohólico fetal e incluye defi ciencia de crecimiento prenatal y posnatal, microcefalia y rasgos faciales y manuales característicos (hipoplasia de la región media de la cara, fi suras palpebrales pequeñas, puente nasal ancho y pliegues palmares anormales)

TABACO  Los recién nacidos de madres que fuman pesan en promedio 200 g menos quen los hijos de no fumadoras y el tabaquismo intenso causa un descenso aún mayor en el peso  mayor de la secuencia de Poland en las fumadoras; lo anterior se debe a la interrupción del suministro vascular en un lado del tórax fetal y el brazo del mismo lado. Se ha observado que el tabaquismo se relaciona con un mayor riesgo de cardiopatía congénita en forma relacionada con la dosis.