Antimicoticos Sistemicos g6r3r

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS. Tema desarrollado por alumnos de la Universidad José Matías Delgado. Entre los grupos mas importantes de fármacos sistémicos disponibles para el tratamiento de micosis superficiales y profundas están: Grupos de fármacos 1. Antibióticos Griseofulvina Anfotericina B Nistatina Cilofungín 2. Imidazoles Ketoconazol 3. Triazoles Fluconazol Itraconazol 4. Alilaminas Terbinafina 5. Otros Yoduro de Potasio Flucitosina

GRISEOFULVINA Historia. La Griseofulvina es un producto metabólico de ciertas especies de Penicillium que fue descubierta en 1939. En este tiempo se utilizó para la agricultura. luego debido a su eficacia en la eliminación de hongos de las cosechas se utilizó en animales, posteriormente en 1958 se utilizó por primera vez como medicamento en humanos. Mecanismo de acción. Aún no se conoce el mecanismo de acción preciso de la Griseofulvina, que es fungostática y no fungicida en altas concentraciones. Interfiere en la síntesis de las proteínas y los ácidos nucleicos de la pared celular de hongos en crecimiento activo. Una teoría sostiene que afecta el sistema microtubular, altera la estructura del huso mitótico y detiene, en consecuencia, el crecimiento de la célula en la fase M. Además, inhibe el crecimiento de algunos dermatofitos (Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton). Se une a células precursoras de la queratina de cabello, piel y uñas preferencialmente por las células infectadas lo que permite que el fármaco altere las células micóticas ya presentes y genere un medio desfavorable para el crecimiento del hongo. Desafortunadamente, puede haber resistencia al fármaco. Además de sus propiedades antimicóticas, la Griseofulvina ha demostrado ser antiinflamatoria y antiquimiotáctica para leucocitos polimorfonucleares. Farmacocinética y Farrnacodinámica. La Griseofulvina es de istración ora. La absorción de la Griseofulvina es errática debido a la baja hidrosolubilidad La absorción puede aumentar con la reducción del tamaño de la partícula (micronizada, ultramicronizada).

La Griseofulvina se absorbe con más rapidez cuando se la toma con una comida grasa. El fármaco tiene una vida media plasmática de alrededor de un día y se istra una vez por día. Después de la absorción del tracto gastrointestinal el fármaco se detecta y concentra selectivamente en el estrato córneo en el término de 4 a 8 horas. Se alcanza un nivel plasmático pico de 1 microgramo/ml. en alrededor de 4 horas después de la istración oral de 500 mg. Su metabolismo es hepático. Su excreción se da en orina y heces. Efectos Adversos. Se han atribuido, notablemente, pocos efectos adversos a la Griseofulvina. El 55% de los pacientes refiere cefaleas al comienzo del tratamiento, sin embargo esta desaparece al continuar el tratamiento. Otros efectos colaterales son nauseas, vómitos, diarrea, flatulencia, sed excesiva y otros síntomas, debido a alteraciones gastrointestinales. y síntomas neurológicos como confusión, letargo y neuritis periférica. Las reacciones de hipersensibilidad de la Griseofulvina son urticaria, eritema multiforme, enfermedad del suero y necrolisis epidérmica tóxica, y reacciones de fotosensibilidad Se han comunicado anormalidades hemáticas como leucopenia y granulocitopenia, pero son infrecuentes. Por último, se describen alteraciones renales como proteinuria o cilindruria. La Griseofulvina puede precipitar o agravar el lupus eritematoso sistémico y la porfiria aguda intermitente. Interacciones: La Griseofulvina disminuye sus niveles plasmáticos, por consiguiente su absorción, al istrarse concomitantemente con los barbitúricos (fenobarbital). Por otro lado la Griseofulvina induce las enzimas microsómicas hepáticas por lo que aumenta el metabolismo de los anticoagulantes (wafarina), anticonceptivos orales e hipoglicemiantes orales. Además se debe evitar el alcohol ya que puede producir una taquicardia peligrosa, diuresis y rubor. Indicaciones y Dosificación. La Griseofulvina está indicada para dermatofitosis de tiña de cuero cabelludo, tiña del cuerpo, tiña de palmas y plantas y tiña de las uñas de los dedos de la mano y de los pies. Debido a que la Griseofulvina induce una tasa de curación del 93.1% en la tina del cuero cabelludo, actualmente es su principal indicación. Las dosis en adultos oscilan de 500 a 1000 mg/día repartidas en varias dosis, según el peso corporal. En niños es una dosis de 10 mg/kg./día. ANFOTERICINA B Historia: En 1956, Goldy colaboradores descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de Streptomices Nodosus, un actinomiceto aerobio obtenido del Valle del Río Orinoco de Venezuela. Mecanismo de acción. La Anfotericina B es fungostática y fungicida dependiendo de la concentración obtenida en los líquidos corporales y la susceptibilidad de los hongos. La droga actúa por unión a los esteroles en la membrana celular de los hongos susceptibles (ergosterol), con un cambio resultante en la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de los componentes intracelulares. Las membranas de las células de los mamíferos también contienen esteroles y se ha sugerido que el daño para la célula humana y para los hongos puede ser un mecanismo común compartido. Farrnacocinética y Farmacodinamia. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas, varía de 0.5 a 2 Ug/ml se encuentran en adultos que reciben dosis repetidas de aproximadamente 0.5 mg/kg./día. Después de una caída inicial rápida la meseta de la concentración plasmática es de aproximadamente 0.5 Ug/ml. Una vida media de eliminación de aproximadamente 15 días sigue a una vida media plasmática de 24 horas. Los datos farmacocinéticos en bebés y niños son limitados. La Anfotericina B que circula en plasma se fija a las proteínas en más del 90% y es dializable en forma deficiente. Aproximadamente dos tercios de las concentraciones plasmáticas

concurrentes se han detectado en los líquidos de pleura inflamada, peritoneo, sinovial y humor acuoso. Las concentraciones en el LCR rara vez exceden el 2.5% de la concentración plasmática o son no detectables. Una escasa cantidad de Anfotericina B penetra en el humor vitreo o en el líquido amniótico normal. Aunque no es conocida en forma completa la distribución tisular, el hígado parece ser el principal tejido de almacenamiento. La Anfotericina B es eliminada lentamente en su forma biológicamente activa por los riñones en un 2 a 5% de las dosis istradas. Después de suspender el tratamiento la droga puede ser detectada en la orina por 3 a 4 semanas. Debido a la lenta desaparición del medicamento. La eliminación por la bilis puede ser una importante vía de eliminación. No se conocen los detalles de otras vías metabólicas. Los niveles sanguíneos no son alterados por enfermedad renal o hepática. Efectos adversos. Se puede mejorar la tolerancia con la istración de aspirina, otros antipiréticos (acetaminofén), antihistamínicos o antiheméticos. Pequeñas dosis de corticoesteroides pueden ayudar a reducir las reacciones febriles. Las reacciones adversas más comunmente observadas son: Generales: fiebre, malestar general y pérdida de peso Gastrointestinales. Anorexia, nauseas, vomitos, diarreas, dispepsia, dolor cólíco hipogástrico, pruebas anormales hepáticas, ictericia e insuficiencia hepática. Hematológicas: anemia normocítica normocrómica Locales: dolor en el sitio de la inyección con o sin flebitis o tromboflebitis Musculoesqueléticas: dolor generalizado incluyendo mialgias y atrialgias Neurológicas: cefalea, convulsiones, tinnitus, neuropatía penfrrica Renales: azotemia, aumento de creatinina sérica, hipocalemia, acidosis tubular renal y nefrocalcinosis. Todo esto mejora con la interrupción del tratamiento, pero si se reciben dosis acumulativas grandes ( > 5g ) puede haber lesión permanente, insuficiencia renal aguda. Interacciones farmacoIógicas. La istración con otros medicamentos nefrotóxicos como ciplastino, pentamidina, aminoglucósidos y ciclosporina los cuales pueden aumentar el potencial nefrotóxico. Los corticoesteroides y la corticotropina (ACTH) pueden potenciar la hipocalemia inducida por la Amfotericina B. Los digitálicos, los relajantes musculoesqueleticos y agentes antiarritmicos pueden aumentar su efecto o toxicidad con la hipocalcemía. Por otro lado, la Flucitosina puede disminuir o alterar la eliminación renal de laAmfotericina B. Contraindicaciones. Pacientes que han tenido hipersensibilidad a la Amfotericina B o cualquiera de los componentes de la fórmula. Advertencia La Anfotericina B puede ser el único tratamiento eficaz disponible para enfermedades por hongos, potencialmente mortales. En cada caso, su posible beneficio de salvar la vida, debe valorarse contra sus peligrosos efectos adversos. Indicaciones. La amfotericina B muestra una elevada actividad in vitro contra dijérentes especies de hongos: Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Cándida spp Blastomyces dermatitidis Rhodotorula Cryptococcus neojormans Sporothrix schenckii Mucor mucebo Aspergillus fúmigatus

Todos son inhibidos por concentraciones de amfotericina B que varia desde 0.03 a 1.0 Ug/mL in vitro (No han sido establecidas las técnicas standard para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas para medicamentos antimicóticos y los valores varían con el método empleado). El antibiótico no tiene efecto sobre bacterias, ricketsias o virus. KETOCONAZOL Nombre comercial: Nizoral Categoría C de embarazo Clase de droga: Antifungico/Antimicótico Mecanismo de acción. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso sistémico, el efecto principal del ketoconazol sobre los hongos es la inhibición de la esterol 14-alfa-desmetilasa, un sistema enzimático dependiente del citocromo microsomal P450. De ese modo, se deteriora la biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplasmática y lleva a la acumulación de 14-alfa-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper la estrecha unión de las cadenas acilo de los fosfolipidos, afectando las funciones de ciertos sistemas enzimáticos de membrana e inhibiendo el crecimiento. Farmacocinetica y Farmacodinamia. Su excreción es principalmente biliar. Niveles de Ketoconazol en orina son demasiado bajos para ser efectivos en caso de infecciones micóticas del tracto urinario. La absorción oral del Ketoconazol es variable entre los individuos. Dado que se requiere un medio ácido para su disolución, el alimento, los antiácidos, la cimetidina, y la rifampicina dificulta absorción. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. La penetración a tejidos es limitada, es efectivo en el tratamiento de la histoplasmosis en pulmón, hueso, piel y tefldos blandos. No penetra al LCR; atraviesa placenta y aparece en leche materna. Su metabolismo es hepático. La inducción del sistema enzimático de citocromo P-450 en el higado acorta la vida media del Ketoconazol, pero a la vez inhibe algunos de los sistemas enzimáticos de citocromo P-450 potenciando los efectos de algunos fármacos. Efectos Adversos. Principalmente gastrointestinales, alérgicos, entre otros: SNC: cefalea, mareo, somnolencia, fotofobia GI: malestar gástrico náusea, vómito, dolor abdominal. diarrea, estreñimiento. Disfunción hepática: aunque su incidencia es relativamente baja pueden aparecer: Aumento de las enzimas hepáticas (elevación de las transaminasas séricas>, hepatotoxicidad mortal. En pacientes con disfunción hepática puede haber acumulación del fármaco, es importante el monitoreo en estos pacientes. Efectos endócrinos: impotencia, oligospermia (a dosis altas). ginecomastia, disminución de libido e irregularidad de la menstruación; debido al bloqueo de la síntesis de andrógenos y de esteroides adrenales. Generales: prurito, fiebre, escalofrío, irritación severa, etc. Contraindicaciones. No debe ser utilizado junto con Anfotericina B Interacciones. Debido a su capacidad de inhibición del citocromo P450, el Ketoconazol puede potenciar toxicidad de ciclosporina, fenitoina, antihistamínicos H2, terfenadina y astemizol. Puede incrementar niveles del sucralfato, tolbutamina y warfarina. La rifampicina inductora del sistema citocromo P450 a costa la duración del Ketoconazol y ótros azoles. Los fármacos que disminuyen la acidez gástrica como las bloqueadores de receptores H2 y antiácidos pueden disminuir la absorción del Ke toconazol.

Espectro. El Ketoconazol tiene acción fungicida como fungistatica, dependiendo de las dosis. Comparte similar espectro que la Anfotericina B, tiene mayor utilidad en el tratamiento de histoplasmosis. El Ketoconazol es tambien efectivo contra la coccidiomicosis y blastomicosis no meníngea, incluyendo aquellos resistentes a griseofulvina. Indicacioens y dosificación. Tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas: candidiasis, candidiasis mucocutánea crónica, candidiasis oral, candiduria, blastomicosis, coccidiomícosis e histoplasmosis. ?:~ Tratamiento de la dermatofitosis (en infecciones refractarias a la terapia tópica o con griseofulvina) ?:~ Uso indicado como segunda elección en: onicomicosis, pitiriasis versicolor, candidiasis vaginal, infecciones del sistema nervioso central a dosis altasas (800-1,200 mg/d), tratamiento de cáncer prostático a dosis de 400 mg cada 8 horas. ?:~ Uso tópico en tinea corporis y tinea cruris causada por tricofiton rubrum, tricofiton mentagrofites y epidermofiton floccosum y la tinea versicolor causada por malassezia furfur (istración tópica). Dosis a) Adulto: 200 mg v.o. cada día hasta 400 mg/d en infecciones severas. La duración del tratamiento debe prolongarse lo suficiente para prevenir recurrencia, 3 semanas a 6 meses, dependiendo de sitio y órgano afectado. b) Pediátricos (mayores de 2 años): 3.3 - 6.6 mg/kg. por dia v.o como dosis única. Aplicar crema tópica una vez al día sobre el área afectada y su alrededor. Casos severos deben ser tratados dos veces al día. Continuar tratamiento por al menos dos semanas. c) Pediátricos (Menores de 2 años): Eficacia y seguridad no establecida. FLUCONAZOL Se trata de un antifúngico triazólico fluorado que se comporta de forma diferente desde el punto de vista farmacológico al resto de los imidazoles. Mecanismo de Acción. Inhibición de las enzimas dependientes del citocromo p450 del hongo que bloquean la síntesis de ergosterol. Furmacocinética. El Fluconazol oral se absorbe casi por completo en las vías gastrointestinales y las concentraciones en plasma son esencialmente las mismas después de istrarlo por vía oral e intravenosa; la presencia de alimentos o la acidez gástrica no modifica su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 4-8 Ug/ml después de dosis repetidas de lOO mg. El Fluconazol penetra fácilmente en líquidos corporales, incluidos esputo y saliva. Penetra muy bien LCR (hasta 90% del nivel sérico), casi no se metaboliza en el hígado, y se elimina sin modificar en 80% por orina. En promedio 11 a 12% del fármaco está ligado a proteína. Su tiempo de vida media es de 25 a 30 horas. Las dosis deben reducirse en la insuficiencia renal. Efectos Adversos. A dosis mayores de 200 mg/dia surgen a veces nauseas y vómitos. Los sujetos que reciben 800 mg/día pueden necesitar antieméticos, y a veces es necesaria la vía intravenosa para evitar emesis. Las personas que reciben el medicamento por mas de 7 día, sea cual sea la dosis, presentan nausea, cefalea, erupciones cutáneas, vomito, dolor abdominal y diarrea. La alopecia surge ocasionalmente. Se han senalado casos infrecuentes de muerte por insuficiencia hepática o síndrome de Steven~Johnson. Interacciones Farmacológicas. El Fluconazol aumenta significativamente los valores plasmáticos de fenilhidantoína, zidovudina, rifabutina, ciclosporina, sulfonilureas warfarina,, pero modifica poco el metabolismo de la teofilina y de los anticonceptivos orales. El fármaco al parecer no tiene tanta tendencia a aumentar las concentraciones de terfenadina como lo

hace el Ketoconazol y el ItraconazoL Los sujetos que reciben más de 400 mg por día o los hiperazohémicos que han mostrado incremento en los valores hemáticos de Fluconazol pueden sufrir interacción medicamentosa no observados antes. La rifampicina disminuye 25% en promedio la concentración plasmática de Fluconazol, una cantidad que por lo común no sería importante. Los fármacos que disminuyen la acidez gástrica no aminoran en grado significativo los valores plasmáticos de FluconazoL Indicaciones y Dosificación. Las dosis habitualmente empleadas en adultos oscilan entre 50400 mg/día la dosis pediátrica es de 3-6 mg/kg/día. Se puede considerar que su espectro antifúngico es similar al de Ketoconazol ampliándolo a criptococcus neoformans. El Fluconazol es útil en la candidiasis orofaríngea y esofágica, y como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocóccica que acompana al SIDA. El Fluconazol se ha empleado en el tratamiento de las infecciones urinarias por cándida, la peritonitis y la candidiasis hepatoesplénica. Su importancia en las demás infecciones micóticas, en especial en la candidiasis diseminada aguda y en la candidemia se desconoce. La dosis más utilizada se basa de 200 mg, seguida de 100 mg por vía intravenosa u oral cada día como mantenimiento. Se recomiendan dosis mucho mayores para el tratamiento primario de la meningitis criptocócica. Se dispone de una cápsula con 150 mg para el tratamiento de la candidiasis vaginal con una sola dosis. ITRACONAZOL Mecanismo de acción: A las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistémico, el principal efecto de los triazoles es la inhibición de la esterol 14 alfa desmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que dependen del citocromo P 450 microsomal. De este modo entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplasmática, y permite la acumulación de los 14 alfa metilesteroles. Estos metilesteroles pueden alterar la disposición íntima de la cadena acil de los fosfolípidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sistemas enzimáticos de la membrana como laATPasa y enzimas del sistema de transporte de electrones, y de este modo inhibir la proliferación de los hongos. Farrnacocinética. Los valores sanguíneos de Itraconazol varían notablemente entre un y otro paciente, en personas en ayuno disminuye más del 50%. Y también en quienes tienen menor acidez gástrica o que portan SiDA avanzado. Más del 90% del medicamento se liga a las proteínas plasmáticas, y también muestra unión extensa a los tejidos. En LCR no se detecta fármaco alguno, y en la orina es poca o nula la cantidad del fármaco original. La hiperazoemia y la hemodiálisis no alteran los valores plasmáticos. El Itraconazol se metaboliza en hígado aunque en la hepatopatía leve no cambia el catabolismo del medicamento. El hidroxiitraconazol un metabolito biológicamente activo, aparece en sangre a concentraciones casi al doble del fármaco original. Muchos hongos son sensibles al fármaco original y al metabolito hidroxilado Se alcanzan valores de estado estable solo después de varios días, de manera que a la dosis inicial se planea a menudo para completar 3 días. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco original después de 15 días de usarse a razón de lOOmg/d son de 0.5 ug/ml. La vida media en estado estable es de unas 30 horas. Efectos adversos: El Itraconazol es tolerado adecuadamente a razón de 200 mg/d. Las molestias gastrointestinales a veces impiden o utilizar 400 mg/d. En una serie de pacientes (189) que recibieron 50-4OOmg/d en 10% de ellos se registraron nauseas y vómitos; en el 9% hipertrigliceridemia; 6% hipopotasemia, 5% el incremento de las aminotransferasas plasmáticas, 2% erupciones y en el 39% cuando menos un efecto adverso. Aveces, la hepatotoxícidad o las erupciones obligan a interrumpir el uso de medicamento, pero es posible corregir casi todos los efectos adversos, si se disminuyen las dosis. En las personas que reciben 600 mg o más al día, se ha observado hipopotasemia profunda.

Interacciones farniacologicas: Las concentraciones de Itraconazol disminuyen o se utilizan de modo concomitante jarmacos como njampicina, Fenilhidantoina y carbamazepina, incluso los medicamentos que disminuyen la acidez gástrica, corno los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2. Es mejor no istrar simultáneamente Itraconazol y didanosina porque está última incluye en su formula neutralizantes del ácido gástrico. El Itraconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de fármacos que son metabolizados por la enzima del citocromo P 450 que incluye la digoxina, ciclosporina y difenilhíhidantoina. El Itraconazol también aumenta los valores de terfenadina y aztemizol. Indicaciones y Dosificación. El Itraconazol se utiliza en el tratamiento de histoplasmosis no meníngea, histoplasmosis en SIDA, esporotricosis cutánea en sujetos que no toleran los yoduros, en esporotricosís extracutánea, aspergilosis, pseudoalesqueriasis, criptococosis, candidiasis bucofaringea, esofágica y vaginal, onicomicosis, tiña resistente a griseofulvina y tina versicolor extensas. EI farmaco se distribuye en cápsulas de 100 mg y no se dispone de una presentación parenteral. Está en fase de estudio clinico una suspensión oral con ciclodextrina. El Itraconazol se istra a razón de 200 mg una o dos veces al día con los alimentos. Si bien es posible dar 400 mg una vez al día, las fracciones de las dosis al parecer ocasionan menos nauseas y conservan mayores valores sanguineos promedio. En sujetos que terminen por recibir 400 mg por día, es mejor comenzar con una dosis inicial de 600 mg diarios durante 2 o 3 días a razón de 200 mg 3 veces por dia. CILOFUNGIN Es un antibiótico semi-síntetico utilizado como un agente antimicotico. Ha sido específicamente desarrollado para Cándida albicans. Cilofungin no es el producto natural extraído del hongo. El antibiótico es desarrollado a partir del Echinocandin (B) (ECB), el cual es el compuesto especifico extraído de diversas especies de Aspergillus, A. nidulans, y A. rugulosus. Luego de la extracción del ECB del aspergillus, el compuesto es modificado en diferentes formas para producir el producto deseado, es por eso que es llamado producto semi-sintético. NISTATINA Es un producto Fungicida. Se descubrió en el "Health Laboratory" del estado de N'ew York en 1951 y, por ello su nombre refleja tal situación. Es un macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. A pesar que es estructuralmente semejante a la Anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción, es más toxica y, no se utiliza por vía sistemica. No se absorbe en vías gastrointestinales, piel o vagina; su única razón para usarlo por por vía oral es limpiar el intestino de C. albicans. Su excreción es por las heces. Es útil unicamente en la candidiasis (bucofaríngea, gastrointestinal vaginal, cutánea y mucocutánea crónica) y se expende en preparados para aplicación cutánea, vaginal o para ingestión con tal fin. Mecanismo de acción. Se une a los esteroles de la membrana micótica principalmente al ergosterol. Se presenta una alteración en la permeabilidad de la membrana y en las características del transporte celular. Esto provoca la pérdida de los cationes y de macromoléculas de la célula. La resistencia a este medicamento, se debe a una disminución de los esteroles de la membrana o a un cambio en sus estructuras y propiedades de unión. Factor de riesgo en embarazo: B / C (oral) Presentación:

Suspensión: 500,000 UI/5mL Grageas: 500,000 UI Comprimidos vaginales: 1000,000 UI Pomada: 100,000 UI/g Dosificación: Adultos Candidiasis bucal, faríngea y esofágica: 250,000 UI/6-8h Candidiasis gastrointestinal: 500,000-1,000,000 UI/6-8h Niños: 500,000 UI/6-8h Efectos adversos Es relativamente inocua, pero puede producir irritación de la piel e infección sobreañadida lo cual usualmente no causa mucho problema. YODURO DE POTASIO Es un medicamento antiguo. Es útil para tratar esporotricosis cutánea en solución saturada que contenga 1g/mL El producto tiene sabor amargo y causa nausea, eructos amargos y sialorrea. La aceptación mejora si la dosis inicial es pequeña, por ejemplo 10 gotas en una cantidad pequeña de agua, ingerida 3 veces al día. La cantidad aumenta poco a poco a razón de 25-40 gotas 3 veces al día en niños y de 40-50 gotas tres veces al día en adultos. La terapéutica se continúa durante seis semanas como mínimo y hasta que haya curación de las lesiones. as. Entre sus efectos adversos están el hipotiroidismo, y signos de yodismo como sabor metálico, rinitis, coriza, sialorrea, lagrimación., estornudos, irritaciones oculares, bucofaríngeas, sialadenitis y lesiones dérmicas. FLUOCITOSINA Es una pirimidina fluorada que guarda relación con el fiuorouracilo y la floxuridina. Es una 5fluorocitosina. Acción antimicótica Posee actividad útil en seres humanos contra Cryptococcus neoformans, especies de Cándida, C. Glabrata y los agentes causales de la cromomicosis. Mecanismo de acción. Todos los hongos sensibles son capaces de desaminar la Flucitosina hasta dar 5-fiuorouracilo (5-FU) que es un potente antimetabolito. Este último es metabolizado por la uridin monofosfato pirofosforilasa (UMP) hasta dar ácido 5-fiuorouracil monofosfato ribosa (5-FUMP) para seguir la transformación hasta 5-FUTP y ser incorporado en el RNA o convertido por acción de la ribonucleotido reductasa en ácido 5-fluorodesoxiuridilico (5FdUMP), que es un inhibidor potente de la timidilato sintetasa. La síntesis de DNA se anula como resultado final, inhibiendo asi el crecimiento y reproducción del hongo. Las células de los mamíferos no transforman la Flucitosina en fluorouracilo y es esto lo que le da su acción selectiva al compuesto. Farmacodonamica y Farmacocinética. Se absorbe de forma completa y rápida por las vias gastrointestinales. Se distribuye ampliamente, su volumen es similar al del agua corporal total. Su unión a proteínas plasmáticas es del 2-4%. La concentración sanguínea máxima en indíviduos con función renal normal se alcanza en 1 - 2 horas después de una istración de 37.5 mg/Kg. peso. Se metaboliza muy poco por lo que es excretada casi sin cambio por la orina (200-500 ug/mL). Las concentraciones en orina son hasta 10 veces mayores que las séricas. Su vida media es de 2.5 - 6horas y en insuficiencia renal puede ser hasta de 200 horas. Contraindicaciones. Alergia a Flucitosina, depresión de médula ósea, insuficiencia hepática o renal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, neuritis periférica. Efectos adversos:. Daño hepático, anafilaxis, depresión de médula ósea (raro), alucinaciones, rash, prurito, mareo, confusión , cefalea, vértigo, nausea, vómito. anorexia, diarrea, infecciones oculares.

La toxicidad de la Flucitosina depende netamente de su concentración; la hiperazoemia aumenta fácilmente el valor de la Flucitosina hasta llevarlo a un plano de toxicidad. Dosis. 150 mg/Kg. /d TERBINAFINA Fungicida utilizado especialmente para onicomicosis resistente a griseofulvina e Itraconazol, teniendo un gran éxito por sus escasos efrctos adversos. Es utilizado como alternativa de última elección por su precio. Mecanismo de acción. La Terbinafina altera la biosíntesis de los esteroles micóticos en una fase inicial, ello conduce a un deficit de ergosterol y a una acumulación intracelular de escualeno lo cual da como resultado la muerte celular micótica. La Terbinafina actúa por inhibición de la escualeno - epoxidasa en la membrana celular micótica. Esta enzima no está vinculada al sistema de citocromo p450 por lo que no altera el metabolismo de hormonas u otros fármacos. Farmacocinética y Farmacodinamia. Una dosis oral única 450 mg. De Terbinafina da lugar a concentraciones plasmáticas máximas de 0.97 mg/mL en un plazo de 2 horas desde la istración. La vida de absorción es de 1 hora y su vida media de distribución es de 4-6 horas. La biodisponibilidad de la Terbinafina aumenta en un 40 % con la ingestión de alimentos ricos en grasa. La Terbinafina se une fuertemente a la proteinas plasmáticas (99%). Su volumen de distribución supera los 2,000 L. Se difunde rápidamente por la dermis y se concentra en la capa córnea lipofilica. Existen pruebas preclínicas de que se distribuye ademas por la lámina ungueal en las primeras semanas de tratamiento. Su biotransformación da lugar a metabolitos sin actividad antimicótica. Los cuales son excretados predominantemente en orina ( 71 %) y heces (22%). El 85% de la cantidad eliminada en la orina se excreta en un plazo de 72 horas. Menos de 0.2% de la dosis istrada se excreta en la leche materna. Efectos Secundarios. En caso de presentarse efectos adversos por el uso de la Terbinafina estos son leves o moderados o transitorios. En el tracto gastrointestinal se pueden manifestar como metiorismo, nauseas, vómito, dolor abdominal leve, diarrea y dispepsia. En cuanto a los efectos cutáneos, puede producir exantema o urticaria leves, o Síndrome de Steven Johnson. Otros efectos adversos son malestar general, cefalea o trastornos del gusto. Se han dado casos aislados de trastornos de función hepática con hepatitis o colestásis, trastornos hematológicos aislados como neutropenia y trombocitopenia. Puede producirse hipersensibilidad al medicamento. Interacciones farmacológicas. No inhibe ni induce el aclaramiento de los medicamentos metabolizados por el sistema de cit P450. Inductores metabólicos como la rifampicina pueden acelerar el aclaramiento de la Terbinafina y los inhibidores del cit P450 como la cimetidina pueden enlentecerla. Indicaciones y Dosificación. La Terbinafina está indicada en infecciones micóticas de la piel y pelo, causados por dermatofitos tales como tricophyton, microsporum y Epidermophyton flocossum. La Terbinatina oral deberá utilizarse solo para el tratamiento de las infecciones extensas y graves por dermatofitos (tiña cruris, pedis, capitis) y las infecciones cutáneas causadas por la especie Cándida albicans. Se utiliza principalmente en onicomicosis causadas por hongo dermatofitos. No es eficaz en candidiasis vaginal ni en la Pitiriasis Versicolor La dosis usual en adultos es de 200 mg una vez por día. En menores de 20 kg., medio comprimido de 125 mg una vez por día; de 20 a 40 kg., 125 mg 1 vez por día; mas de 40 kg., 250 mg 1 vez por día. Su duración depende del tipo y la gravedad de la infección. En las infecciones cutáneas el tratamiento dura de 2 a 6 sem., En las infecciones de pelo y cuero

cabelludo 4 sem. Y en las infecciones por dermatófitos de las uñas de las manos y/o de los pies el tratamiento dura de 6 a 12 sem.