Fisiopatologia Tiroides y2s21

FISIOPATOLOGIA DE LA TIROIDES Dr. JOSE CASTRO ZEVALLOS

Tiroides

coloide

• El folículo es la unidad funcional de la glándula tiroides y está formado por una capa de células epiteliales que rodean un núcleo no celular de material proteináceo (coloide = tiroglobulina)…

1. ATRAPAMIENTO Entrada de yodo en el polo basal (vascular) de la célula folicular un transportador de yoduro llamado NIS (Natrium-Iodide Symporter) facilita la entrada de yoduros

• El yodo es transportado mediante la PDS, llamada , localizada en la • membrana apical.

TG

Síntesis de la proteína TIROGLOBULINA (TG) Cada molécula de tiroglobulina tiene 70 moleculas de tirosina

2. Oxidación: El yoduro es oxidado (donde participa el H2O2) mediado por la acción de la enzima tiroxidasa (Thox).

Yodación: El yodonio se incorpora a la TG mediante la tiroperoxidasa (TPO), para producir las yodotirosinas hormonalmente inactivas.

El aminoácido tirosina está en el interior del folículo formando parte de una proteína tiroglobulina

Se añade yodo a los residuos de tirosina para formar las yodotironinas

Acoplamiento: de las yodotirosinas para formar las yodotironinas hormonalmente activas.

Cuando se une a un yodo se llama MONOYODOTIRONINA

Cuando se une a dos yodo se llama DIYODOTIRONINA (T2)

4. Acoplamiento se escinde una DIT y se inscribe en otra molécula de DIT

DIT DIT

DIT

DIT

El acoplamiento dos DIT forma una TETRAYODOTIRONINA (T4) (93%)

T4

MIT

T3

DIT

El acoplamiento una DIT y una MIT forma una TRIYODOTIRONINA (T3) (7%)

MIT

T4

Cada molécula de tiroglobulina puede contener hasta 30 moléculas de T3 y T4.

MIT

MIT

MIT DIT

T4

DIT

T3

Las células emiten seudopodos por su parte apical para englobar a la tiroglobulina

Nota: ¾ de la tirosina yodada no se convierten en hormonas tiroideas, permaneciendo como MIT y DIT

Se forma una vesícula conteniendo tiroglobulinas

Las tiroglobulinas una vez ingeridos va a unirse a las lisosimas ….

4. PROTEOLISIS ….formando vesículas digestivas. Las enzimas proteasas van a liberar las T$, T3, MIT, DIT

• La tiroglobulina se hidroliza liberando T4

La tiroglobulina se hidroliza liberando T3

TIR T4 T3

• A traves de la enzima desyodasa se libera el yodo como la tirosina

5. DEYODIZACION

T3 T4

T3 T4 T4 T4 T4 T4 T3 T4

T3 T4 T4 T4 T4 T4 T3 T4

TIROXINA (T4) (93%) • mayor cantidad en sangre • Persisten mas tiempo TRIYODOTIRONINA (7%) • Acción mas rápida • 4 veces mas potente

TIROIDES 93%

5%

T3

34%

T4

2% 45%

T3r

Desyodación 5’- desyodinasa de hígado y riñón, cataliza la desyodacion de T4 para formar T3

En el plasma, la mayor parte de las hormonas tiroideas están unidas a proteínas • ALBUMINA (15 %) • GLOBULINA TRANSPORTADORA DE TIROXINA (TBG) (70%) • TRANSTIRETINA O TBPA (10%)

La unión a proteínas amortigua los cambios en la concentración plasmática de hormona • La T4 llega a la célula en 6 dias (max 1012d) • La T3 llega en 1d

La hormona libre atraviesa la membrana celular a. Por difusión b. Por transportador En citoplasma se fija a receptor nuclear específico T4  5’ deyodinasa  T3 (hormona activa)

• Las hormonas tiroideas se unen a receptores intracelulares y modifican la expresión de genes en el núcleo celular

Hormona tiroidea : VP,  adren, frío : bloq  : E2 : DA, Glucocor, Somatostatina

: Ab : I, Li, SCN, ClO4

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 1 DESARROLO FETAL • La tiroides Fetal es funcionante a las ± 11 semanas • Poco transporte transplacentario madrefeto • Permite desarrollo cerebral temprano • Hs. Tiroideas necesarias para: Desarrollo cerebral y Maduración esquelética fetales

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 2. EFECTOS METABOLICOS Î consumo de oxígeno Producción de calor Î formación de radicales libres

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 3. EFECTOS CARDIOVASCULARES • Efectos inotrópico y cronotrópicos + • T3: La triyodotironina aumenta la tasa de despolarización sistólica y la de repolarización diastólica, disminuyendo la duración del potencial de acción y del periodo refractario del miocardio auricular, tanto como el periodo refractario del nodo aurículo-ventricular

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 4. EFECTO SIMPATICO  receptores  adrenérgicos en Músculos cardíaco y esquelético Tejido adiposo y Linfocitos  receptores  adrenérgicos en corazón Amplifican acción de catecolaminas

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 5. EFECTOS PULMONARES Mantienen los estímulos normales de hipoxia e hipercapnia sobre el centro respiratorio 6.

EFECTOS GASTROINTESTINALES  la motilidad intestinal

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 7. EFECTOS HEMATOLOGICOS Por  de las demandas de O2 en el hipertiroidismo aumentan: Producción de eritropoyetina Eritropoyesis Volumen sanguíneo no  por Hemodilución  del recambio de eritrocitos

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 8.

EFECTOS ESQUELETICOS  De remodelación ósea con predominio de la resorción  Calcemia  Calciuria  Excreción de marcadores de resorción ósea

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 9. EFECTOS NEUROMUSCULARES En el hipertiroidismo hay: - Pérdida de tejido muscular - Miopatía - Creatinuria expontánea ocasional - Cambios en los ROT

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 10. LIPIDOS Y CARBOHIDRATOS Aumentan - GluconeogénesiS - Glucogenólisis - Absorción intestinal de glucosa - Liberación de ácidos grasos y glicerol por lipólisis Disminuyen - Colesterolemia

Efectos Fisiológicos de las Hormonas Tiroideas 11. ENDOCRINOLOGICOS • Aceleran recambio metabólico de drogas y hormonas (ej. cortisol) • Trastornan ovulación tanto en hiper como en hipotiroidismo • Infertilidad > en hipotiroidismo • Producen hiperprolactinemia por  TRH en hipotiroidismo

Disfunción tiroidea • La carencia de Hormonas tiroideas produce: DISMINUCION del 50-50% del metabolismo basal • El aumento de Hormonas tiroideas produce: AUMENTO del 60 - 100% del metabolismo basal

Bocio • Puede ser 1. ATOXICO 1.1 COLOIDE: aumento del tamaño de la tiroides. Se debe a falta de yodo 1.2 NODULAR: Hiperplasia localizada primaria o como complicación de un bocio difuso

Bocio 2. TOXICO: aumento difuso de la tiroides + hipertiroidismo 3. BOCIO HIPERTIROIDEO: debido al hipotiroidismo ocurre una intensa actividad tirotropica produce nódulos

Anticuerpos Antitiroideos TIPOS DE ANTICUERPOS

ANTITIROGLOBULINAS LA TIROGLOBULINA ES UNA SUSTANCIA AISLADA EN EL FOLICULO TIROIDEO

AL SER HIDROLIZADA SE FORMAN LAS HORMONAS TIROIDEAS.

AL SER EXPUESTA SE FORMAN LOS ANTICUERPOS

ANTIMICROSOMALES O ANTIPEROXIDASA SU ETIOLOGIA ES DESCONOCIDA

BLOQUEA LA PEROXIDASA INHIBIENDO O ESTIMULANDO LA SECRECION HORMONAL

Espectro de la enfermedad en la tiroides autoinmune Mixedema TiroiditIs D.Graves D. Graves diopático Hashimoto “eutiroidea”

Eutiroidismo Hipertiroidismo Hipotiroidismo Hipo ou con Bócio Eutiroidismo con o sin sin Bócio Bócio con Bócio

HIPOTIROIDISMO

HIPOTIROIDISMO • • • •

Es de inicio lento De diagnóstico a veces difícil Frecuente en personas mayores Los síntomas se pueden confundir con los del envejecimiento

Hipotiroidismo Primaria Secundaria Terciaria

HIPOTIROIDISMO • Ac anti-TPO • AC a T4 y T3

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO (causas) • Defectos congénitos (al nacer) • Terapias de radiación al cuello para tratar cánceres diferentes, lo cual también puede dañar la glándula tiroidea • Yodo radiactivo usado para tratar una tiroides hiperactiva (hipertiroidismo) • Extirpación quirúrgica de parte o de toda la glándula tiroidea, realizada para tratar otros problemas tiroideos

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO (causas) • Tiroiditis viral, que puede causar hipertiroidismo y con frecuencia va seguida de hipotiroidismo temporal o permanente • Fármacos usados para el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva), tales como el propiltiouracilo (PTU) y metimazol • Litio • Amiodarona

HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO (causas ) DEFICIT TSH • Adenoma hipofisario (el mas frecuente) • Necrosis hipofisaria post-parto (Síndrome de Sheehan) • Traumatismos

HIPOTIROIDISMO TERCIARIO (causas) • DEFICIT TRH • Alteraciones hipotalámicas vecinas • Alteración del sistema porta hipotálamo hipófisis

HIPOTIROIDISMO (causas) los siguientes fármacos incrementan la unión de las hormonas tiroideas a las proteínas transportadoras: transportador • Estrógenos. • Metadona. • Clofibrato • Heroína. • Tamoxifeno. fármacos hormonas tiroideas

HIPOTIROIDISMO (causas) AC al TSH R (TRAb) Bloqueantes (causan hipotiroidismo) Ac anti-TPO hipotiroidismo auto-immune Anti T3, T4

MANIFESTACIONES EN EL SNC • • • • •

Deterioro de la memoria Indiferencia y apatía Enlentecimiento mental y físico Hablado lento y ronco Fatiga, somnolencia e intolerancia al ejercicio • Ataxia cerebelosa • Neuropatía periférica (Tunel Carpal) • Retardo mental (neonatos e infantes)

MANIFESTACIONES EN LA PIEL • Resequedad y aspereza • Hiperqueratosis • Cabello ralo y fino • Disminución de pelo y vello corporal • Uñas quebradizas • Carotenemia • Edema duro

MANIFESTACIONES EN EL SISTEMA METABOLICO Y ENDOCRINOLOGICO • Disminución del metabolismo basal • Intolerancia al frío • Aumento de peso • Disminución del recambio de T4

MANIFESTACIONES EN EL SISTEMA METABOLICO Y ENDOCRINOLOGICO • Disminución del metabolismo de drogas • Hiperprolactinemia y galactorrea • Menorragia e infertilidad • Aumento de volumen de la silla turca

MANIFESTACIONES CARDIOVASCULAR • Bradicardia • ECG con voltajes bajos • Derrame pericárdico • Hipertensión arterial (30 %). Reversible • Hipercolesterolemia ( de EAC)

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS • Respuesta  a hipercapnia o hipoxia • Depresión del estímulo respiratorio • Derrame pleural • Apnea del sueño • Hipersensibilidad a sedantes

MANIFESTACIONES SISTEMA GASTROINTESTINAL • Disminución de la motilidad intestinal • Constipación • Ileo paralítico • Megacolon hipotiroideo

MANIFESTACIONES SISTEMA MUSCULOESQUELETICO • “Reflejos osteotendinosos lentos”, en realidad fase relajación prolongada • Rigidez muscular • Calambres • Aumento del volumen muscular • Debilidad muscular

HIPERTIROIDISMO

HIPERTIROIDISMO Tirotoxicosis

↑ H. Tiroidea

Hipertiroidismo

↑ Fx. Gland. Tiroides

Prevalencia ≈ 1%  4 – 5% ♀ > 80 a. Rel ♀:♂ 5:1.

La enfermedad de Graves provoca 60 a 80% de las tirotoxicosis Harrison Principios de Medicina Interna, 17a edición J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb;87(2):489-99 Rev. Med Univ. Navarra VOL 50, Nº 1, 2006, 11-16

Causas de Tirotoxicosis CON hipertiroidismo Hipertiroidismo primario • Enfermedad de Graves. • Bocio multinodular tóxico. • Adenoma tóxico. • Metástasis de ca de tiroides.

Hipertiroidismo secundario • Adenoma hipofisario secretor de TSH • Síndrome de resistencia a la hormona tiroidea

Harrison Principios de Medicina Interna, 17a edición

Causas de Tirotoxicosis CON hipertiroidismo • Mutación • Tumores activadora del secretores de TSH-R. gonadotropina coriónica • síndrome de McCune-Albright. • Tirotoxicosis gravídica • Estruma ovárico. • Sustancias: exceso de yodo (fenómeno de Jod-Basedow)

Causas de Tirotoxicosis SIN hipertiroidismo • Tiroiditis (subaguda, silente) • Otras causas de destrucción tiroidea: amiodarona, radiación, infarto de adenoma • Ingestión excesiva de hormona tiroidea

Hipertiroidismo Primario secundario terciario

Causas de hipertiroidismo 1. Enfermedad de Graves Basedow y Parry La causa más común, 2. Adenomas tóxicos: 2.1 Enfermedad de Plummer: BMN Tóxico 2.2 Adenoma único, autónomo Adenomas múltiples

Causas de hipertiroidismo 3. Tiroiditis sub-aguda 4. Enfermedad de Jod Basedow 5. Tirotoxicosis facticia

Causas de hipertiroidismo 6. Struma ovarii 7. TSH oma 8. Tiroiditis de

Hashimoto (transitorio)

Causas de hipertiroidismo 9. Embarazo y tumores del trofoblasto 10. Carcinoma de tiroides 11. Tirotoxicosis asociada a amiodarona 3 % de los pacientes que toman amiodarona

Causas de hipertiroidismo transportador fármacos que compiten con las hormonas tiroideas por su unión con las proteínas transportadoras: • Salicilatos. • Hidantoínas. • Furosemida. hormonas tiroideas fármacos • Algunos AINES (Diclofenaco y el ácido mefenámico).

Enfermedad Graves Basedow • AC al TSH R (TRAb) - Estimulantes (predominantes en enf Graves) - Bloqueantes (causan hipotiroidismo) - Neutros

Enfermedad Graves Basedow • AC a Tiroglobulina (TGAb) • AC a NIS

Enfermedad Graves Basedow • TSI (Thyroid stimulating Inmunoglobulins) se unen al receptor de la TSH situado en las membranas de la células foliculares. • Hipertiroidismo Difuso tipo Graves

Enfermedad Graves Basedow Ag TIROIDEOS LINFOCITOS Th

LINFOCITOS Ts

LINFOCITOS B

AC al TSH R

Estimula TSH R

BOCIO

Aumenta producción de T3 y T4

AC al TSH R

Estimula TSH R

BOCIO

Aumenta producción de T3 y T4

Aumenta sensibilidad a catecolaminas

Aumenta el Tournover oseo Osteopenia

Temblor Arritmias Intolerancia al Nerviosismo calor hipersudoracion Hiperdefecacion Perdida de peso

Aumenta el Tournover muscular Perdida muscular Miopatía

Enfermedad Graves Basedow Ag orbitales Linfocitos Tc

inflamación del tejido conectivo de la orbita

Fibroblastos Citocinas

Glucosamino-glicanos

Anticuerpos citotóxicos MIOSITIS

Enfermedad Graves Basedow Ag orbitales

Linfocitos Tc

Citocinas: IL-1 TGBF AC HIALURONICO

Fibroblastos

CONDRITIN SULFATO

ENFERMEDAD DEBasedow GRAVES Enfermedad Graves • 0,5% población, • 60 – 80% de los casos de Hipertiroidismo. • Edad  40 – 60 a. • ♀ > ♂: 5:1  10:1

F. Genéticos • HLA-DR • CTLA-4 • PTPN22

F. Ambientales • • • • •

Estrés Tabaquismo Infecciones Post-parto Ingesta de Iodo

Enfermedad Graves Basedow • Mortalidad 10 – 30% sin tratamiento • 15%  hipotiroidismo a los 10 – 15 años. • Oftalmopatía no sigue el mismo curso clínico que la enfermedad. • Empeoramiento en los 3 – 6 meses, fase de meseta 12 – 18 meses. Mejoría espontanea o en el 5% curso fulminante. Harrison Principios de Medicina Interna, 17a edición

Adenoma Tóxico • • • •

≈ 5% Tirotoxicosis ♀>♂ > 3 cm Tirotoxicosis leve

Harrison Principios de Medicina Interna, 17a edición Lancet 2003; 362: 459–68

Bocio Multinodular tóxico • ≥ 2 nódulos tóxicos. • > 50 años (causa mas frecuente en ancianos) • Áreas con deficiencia de yodo.(Jod-Basedow) • Gammagrafía: áreas de hiper e hipocaptación • Síntomas compresivos (Disfagia, disnea)

Tiroiditis Autoinmune, Infecciosa, Tóxica

Muerte célula folicular tiroidea

Tirotoxicosis leve

Liberación de H. Tiroideas

MANIFESTACIONES SISTEMA NERVIOSO • Nerviosismo • Labilidad emocional • Temblor fino Signo de Marie: Temblor del cuerpo o de las extremidades • Fatiga agitada • Hiperreflexia • Apatía (en viejos)

MANIFESTACIONES OCULARES • Exoftalmos (infiltración del tejido retrobulbar),

• retracción del párpado superior, • edema periorbitario,

MANIFESTACIONES OCULARES • DIPLOPIA Alteración dela motilidad ocular • LIMITACION DE MOTILIDAD OCULAR. Debido a proptosis, tumefacción de los músculos extraoculares y fibrosis • AMAUROSIS. Presión sobre el nervio óptico y queratitis

MANIFESTACIONES OCULARES • SIGNO DE JENDRASSK-BRAIN: Parálisis de los músculos extraoculares • SIGNO DE KOCHER: Mirada fija y atemorizadora • SIGNO DE MEANS GRIFFITH VON KOLLER: demora del párpado inferior al mirar hacia arriba

MANIFESTACIONES OCULARES • SIGNO DE MOEBIUS: Falta de convergencia de los ejes oculares al mirar al observador acercándose

MANIFESTACIONES OCULARES • Signo de Snellen Riesman: Soplo que se escucha con el estetoscopio sobre el ojo cerrado • Signo de Stellwag: Disminución en la frecuencia del parpadeo

MANIFESTACIONES OCULARES • Diplopía (debilidad de musc oculares), • Signo de Topolanski: Congestión pericorneal del ojo

MANIFESTACIONES CARDIOVASCULAR • La HT ejerce una marcada influencia sobre la generación (efecto crono trópico) y conducción (efecto dromotropico del impulso eléctrico. • Insuficiencia cardiaca • Hipertensión arterial sistólica • aumento del GC en reposo y el aumento de la contractilidad miocárdica

MANIFESTACIONES APARATO DIGESTIVO • Aumento de la motilidad intestinal • Hiperdefecación • Diarrea

MANIFESTACIONES SISTEMA MUSCULOESQUELETICO • Debilidad muscular proximal Signo de Plummer: Debilidad de las piernas, que se evidencian al sentarse, o pasar de la posición de acostado asentado • Atrofia muscular • Hiperreflexia • Osteoporosis

MANIFESTACIONES PIEL • • • • • •

Aterciopelada (húmeda y fina) Caliente Onicolisis Pelo fino Caída de cabello Hiperhidrosis

SISTEMAS METABOLICO Y ENDOCRINOLOGICO • Intolerancia al calor • Disminucion de peso con apetito conservado o aumentado • Oligomenorrea o amenorrea • Ginecomastia

FIN