Clase 6 Antiparasitarios 11124p
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ANTIPARASITARIOS DRA. JHOANNA HANDAL BELTRAN
Una de las causas mas importantes de morbilidad a nivel mundial esta representada por las infecciones por parásitos (protozoarios, helmintos y artrópodos). Son patologías que afectan alrededor de la mitad de la población mundial, muy especialmente en cuanto a helmintiasis se refiere, que alcanza a mas de la cuarta parte de la población mundial.
PARASITOLOGIA Ciencia que se encarga del estudio de los parasitos (morfologia, ciclo de vida, caracteristicas, fisiologia, vectores,etc.) que afecan a los seres humanos, animales y plantas.
PARASITOSIS Una enfermedad parasitaria o parasitosis es una enfermedad infecciosa causada por: Protozoos / Protozoosis. Helmintos / Helmintiasis (cestodos, trematodos,ematodos). Artrópodos. Ectoparasitosis. Las enfermedades parasitarias pueden adquirirse a través de: los alimentos o del agua contaminada por la picadura de un insecto por o sexual
CLASIFICACION DE LOS PARASITOS
PROTOZOOS
HELMINTOS
ARTROPODOS
• Organismos unicelulares que pertenecen al reino prootista. Algunos de ellos causan enfermedades y muerte.
• O gusanos son multinucleados que viven libremente y otros son de vida parasitaria en animales, vegetales y el hombre.
• Significa patas articuladas, son pequeños animales invertebrados y se hallan algunos afectando a los animales, plantas y el hombre.
AMEBIASIS / GIARDIASIS / TRICOMONIASIS PROTOZOARIOS
TRIPANOSOMIAIS / PALUDISMO LEISHIMANIOSIS TOXOPLASMOSIS
HELMINTOS
ASCARIOSIS / ENTEROBIOSIS TRICOCEFALOSIS / STROGILOSIOIDIS UCINARIOSIS/ FILARIOSIS
PARÁSITOS PLATELMINTOS
CESTODOS TREMATODOS MIASIS ARTROPODOS
TUNGOSIS PEDICULOSIS ACARISIS
TENIOSI S HIMENOLEPIASI S ESQUISTOSOMOSIS
ANTIHELMINTICOS ANTIPARASITARIOS I
HELMINTOS Comprende un complejo grupo de metazoarios, que según la OMS unos 2 millones de personas son infectadas por uno o mas helmintos.
CLASIFICACIÓN Son:
HELMINTO S
PLATELMINTOS (gusanos planos)
Se subdivide CESTODOS (cuerpo segmentado)
NEMATODOS (gusanos redondos)
TREMATODO S (cuerpo no segmentado)
A su vez en:
NEMATODOS TRATAMIENTO
Ascaris lumbricoides
Enterobius vermicularis Strongyloides stercoralis
Mebendazol, Piperacina Mebendazol, Piperacina Tiabendazol, Albendazol Mebendazol
Trichuris trichiura
Mebendazol
Necator americanus
Tiabendazol
Trichinella spiralis
Dietilcarbamazina
Loa loa
Ivermectina
Onchoncerca volvolus Ancylostoma duodenale
CÉSTODOS TRATAMIENTO
Taenia saginata
Niclosamida, Prazicuantel
Taenia solium
Niclosamida, Prazicuantel
Diphyllobothrium latum
Niclosamida, Prazicuantel
Echinococcus granulosus
Albendazol
Fasciola hepatica
TREMATODOS TRATAMIENTO Schistosoma mansoni
Prazicuantel
Schistosoma haematobium
Prazicuantel
Hymenolepis nana
FARMACOS ANTIPARASITARIOS
BENZIMIDAZOLES Comprende un grupo de fármacos químicamente relacionados. Comparten los siguientes mecanismos de acción: Disminucion de la captacion de glucosa Inhibicion de la furamato reductasa Desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa
BENZIMIDAZOLES
Entre los principales representantes se encuentran:
Mebendazol
Tiabendazol
Albendazol
• Los cuales vienen en preparados para la istración oral. • Son de amplio espectro. • Útil contra ascaris, ancylostoma,necator, trichuris, strongyloides y neurocisticercosis.
BENZIMIDAZOLES Características generales Antihelmínticos de amplio espectro. Poco hidrosolubles. Absorción oral irregular. Baja toxicidad.
BENZIMIDAZOLES Mecanismo de acción Se fijan a la tubulina, impidiendo la polimerización de los microtúbulos provocando su ruptura, parálisis y muerte del parásito.
MEBENDAZOL Primera elección Ascaris lumbricoides Enterobius vermicularis (oxiurus) Trichuris trichiura Ancylostoma duodenale Necator Americanus
MEBENDAZOL Tratamiento alternativo Trichinella spiralis Onchocerca volvulus Echinococcus granulosus
MEBENDAZOL Farmacocinética Absorción: Baja VO 20% con las comidas grasosas. Sufre efecto de primer paso 80%. Metabolismo: Hepático. Eliminación: Orina y heces.
MEBENDAZOL Efectos colaterales Teratogénicos Embriotóxicos Trastornos GI Cefalea y mareo Toxicidad hepática
MEBENDAZOL Esquema de tratamiento Oxiurasis 100 mg dosis única en AM Uncinariasis Ascariasis 100 mg 2 x 3 Tricuriasis Triquinosis
200 a 400 mg 3 x 3
ALBENDAZOL Características Relacionado estructuralmente con Mebendazol Actividad: nemátodos y céstodos. Absorción baja VO. Pero...
15 a 50 veces mayores que
mebendazol. Se metaboliza en hígado a un metabolito con actividad antihelmíntica.
Usos
ALBENDAZOL
A. lumbricoides
400 mg dosis única
Efectos colaterales TGI y con altas dosis hepatoxicidad, leucopenia y alopecia Teratogénico.
TIABENDAZOL Usos Medicamento de elección para Strongyloides stercoralis curación del 100% Ancylostoma braziliense.
!! Muchos efectos colaterales TGI, prurito, cefalea !!
PIPERAZINA Ascaris y Oxiuros. Segunda elección contra Presentación en jarabes y tabletas. Mecanismo de acción Bloqueo neuromuscular reversible que produce parálisis fláccida de los helmintos, permitiendo su expulsión. Pierden sus medios de sujeción y pueden ser eliminados. Disminución de la captación de glucosa en larvas y adultos.
PIPERAZINA Farmacocinética Absorción buena VO. Metabolismo: Hepático Eliminación: Renal Efectos adversos TGI Vértigo Vértigo
PAMOATO DE PIRANTEL Características Efectivo para Ascaris y Oxiuros con una sola dosis 90 a 100% de curación. Presentacion en jarabe y tabletas. Útil para trichuris y uncinarias
Necator americanus Ancylostoma duodenale
PAMOATO DE PIRANTEL Mecanismo de acción Acción nicotínica, que produce una parálisis espástica de los gusanos.
Farmacocinética Baja absorción VO 15% Metabolismo: Hepático Eliminación: renal y heces.
PRAZICUANTEL Es una pirazoisoquonolina. Amplio espectro contra céstodos y tremátodos. Medicamento de elección en los Esquistosomas y la cisticercosis. Preparados orales. Mecanismo de acción Aumenta la permeabilidad al calcio, provocando una contracción y parálisis espástica del helminto. Vacuolización de la envoltura parasitaria, lo que deja inerte al parasito.
PRAZICUANTEL Farmacocinética Absorción VO 80%. Efecto intenso de primer paso. Se distribuye por todo el organismo. Atraviesa ambas barreras Metabolismo hepático. Excreción renal. Presente en leche materna.
PRAZICUANTEL Efectos colaterales Trastornos GI Cefalea Mareo
IVERMECTINA Es un derivado semisintetico de la avermectina que es un producto lactonico macrociclico derivado del estreptomices avermitilis. Primera elección para Onchocerca volvulus. Preparados orales. Mecanismo de acción Potente y persistente parálisis tónica del sistema muscular del helminto nivel faríngeo y corporal.
IVERMECTINA Espectro: Oncocercosis Ascaridiasis Oxiuriasis Efectos colaterales
Irritación ocular. Cambios electrográficos transitorios. Somnolencia. Reacción de Mazzotti (reacción inmunitaria a las microfilarias muertas).
LEVAMIZOL Mecanismo de acción: Acción agonista nicotinica- parálisis en los parásitos. Inhibición dela enzima fumarato-reductasa Viene en preparados orales Su espectro es contra ascaris y anquilostoma.
NITAZOXANIDA Mecanismo de acción: inhibición de la polimerización de la tubulina citoplasmática. Bloqueo de la absorción de la glucosa. Alteración degenerativa en el retículo endoplasma tico y en las mitocondrias. Espectro: contra ciertos protozoarios yes activo contra enterobius, ascaris, estrongyloides, ancylostomas, trichuris, tenias e himinolepis.
NICLOSAMIDA
Derivado de la salicilamida Farmaco de elección en la T. saginata, T. Solium, Diphyllobothrium latum, Hymenolepis nana. Mecanismo de Acción Bloquea la captación de glucosa, dañando irreversiblemente el escólex del céstodo, provocando su expulsión.
NICLOSAMIDA Farmacocinética Absorción: pobre VO istrar en ayunas. Eliminación: heces. !!Se recomienda en T. solium utilizar purgantes salinos para expulsar los proglotides muertos y evitar la cisticercosis!! Efectos colaterales Trastornos GI
DIETILCARBAMAZINA Wuchereria bancrofti Efectivo contra filarias: W. malayi Loa loa Onchocerca volvulus
Mecanismo de acción Provoca parálisis e inmovilización de las microfilarias.
DIETILCARBAMAZINA Farmacocinética Absorción: Buena VO. Metabolismo: Hepático Eliminación: renal Efectos colaterales
Trastornos GI y cefalea. Las filarias dañadas y muertas (3 a 7 días): Reacciones cutáneas Mareo y taquicardia
Los fármacos antihelmínticos solo se istran por vía oral
Tabla 2: Esquemas de tratamiento de helmintiasis frecuentes Parasitosis Ascariasis
Droga(s) de elección Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Pamoato de Pirantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g)
Piperazina: 75 mg/Kg (máximo: 3,5 g) VO OD por 2 días (ó 50 mg/Kg, por 5 días) Tricuriasis
Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Pamoato de Oxantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g) Flubendazol: 100 mg BID por 3 días
Oxiuriasis
Pamoato de Pirantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g) Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Piperazina: 50 mg/Kg, en dos tomas, por 5 - 7 días
Anquilostomiasis
Pamoato de Pirantel: 10-20 mg/Kg (máximo 1 g) por 3 días Albendazol: 400 mg / día por 3 días Mebendazol: 100 mg BID por 3 días Flubendazol: 300 mg/día por 2 días
Teniasis
Praziquantel: 10 mg/Kg en dosis única Mebendazol: 200 mg BID VO por 4 días
ANTIAMIBIANOS ANTIPARASITARIOS II
CLASIFICACION: E. Histolytica PROTOZOOS: Giardia lamblia
METAZOOS (Helmintos): Nemátodos:
Ascaris lumbricoides E. Vermicularis Trichuris trichiura, etc
Céstodos:
T. Saginata y Solium Hymenolepis nana Fasciolopsis buski
Tremátodos:
AMIBIASIS Entamoeba histolytica.
Presente en el tracto GI del 10 al 20% de la población mundial. 90% asintomáticas.
AMIBIASIS Tratamiento
Amebicida s Luminales Tisulares
Mixtos
AMIBIASIS Amebicidas Tisulares Derivados de la Emetina Emetina (cardiotóxica) Dehidroemetina
AMIBIASIS Amebicidas Luminales 8 hidroxi quinolinas: Diyohidroxiquina (yodoquinol) Yodo cloro hidroxiquina (clioquinol) Paramomicina Furoato de diloxanida
AMIBIASIS Amebicidas Mixtos Nitroimidazoles
METRONIDAZOL (Flagyl Tinidazol (Fasigyn
MR
Ornidazol (Tiberal
MR
)
)
MR
)
NITROIMIDAZOLES:
Metronidazol Tinidazol Nimorazol Ornidazol Secnidazol Benznidazol (Enf. de Chagas) Carnidazol
NITROIMIDAZOLES MECANISMO DE ACCION: Alteración de las macromoléculas del parasito, sobre todo en relación a su material genético (ADN) Son sensibles los protozoarios como la giardia lambria y el balantidium coli.
METRONIDAZOL: EFECTOS ANTIPARASITARIOS: Es activo contra diversos protozoarios (trichomonas vaginalis, entamoeba histolytica, giardia lamblia). OTROS EFECTOS: supresión de la inmunidad celular, mutagénesis, carcinogénesis, sensibilización de células hipóxicas a la radiación.
Mecanismo de acción: Metronidazol es un profármaco. Grupo nitro acepta electrones donados por ferredoxinas (reacción catalizada por complejos de hierro y azufre). Dichos productos intermediarios destruyen a las células (reacción con macromolécu-las como ADN, proteínas y membranas). Pérdida de la estructura helicoidal del ADN en células de mamíferos.
FARMACOCINETICA Absorción rápida y completa. Concentración plasmática: 10mcg/ml. Vida media: 8 horas. 10% ligado a proteínas plasmáticas. Penetración adecuada a líquidos y tejidos corporales. Metabolismo hepático principalmente (eliminación del 50%).
INDICACIONES Infecciones de vías genitales por tricho-monas vaginalis en hombres y mujeres (2 gms. Dosis única ó 250 mg. TID 7 días). Todas las formas sintomáticas de amebia-sis (750 mg. TID 5-10 días, niños 35-50 mg/Kg/día). Giardiasis: 250 mg. TID 7 días, niños 5 mg/Kg TID.
EFECTOS COLATERALES: Más comunes: Cefalea, náuseas, xerosto-mía, sabor metálico. Menos comunes: Vómitos, diarrea, moles-tias abdominales, glositis, estomatitis. Efectos neurotóxicos: mareos, vértigos, encefalopatía, convulsiones, incoordina-ción y ataxia, neuropatía sensitivas. Efecto disulfiram.
METRONIDAZOL Flagyl MR
Amplio espectro. Actividad antiprotozoica y antibacteriana. Espectro E. Histolytica, Giardia lamblia y Trichomonas vaginalis. Bacterias: Anaerobias obligadas (Bacteroides, Clostridium bifermentans y Helicobacter pilory)
METRONIDAZOL
Absorción: Rápida y completa VO. Vía IM y vía IV para casos graves. Distribución: Todo el organismo. T½ 8 horas. Se concentra en secreciones vaginales, semen, saliva y leche materna. Metabolismo: hepático. 2 metabolitos activos contra T. vaginalis. Eliminación: Se elimina por orina (pigmentación pardo rojiza).
METRONIDAZOL Dosis
Amibiasis: Adulto 70 kg 750 mg 3 x 5 a 10 Niño 35 a 50 mg/kg 3 x 10 Giardiasis: 250mg
3x7
Tricomoniasis: 2 gr dosis única VO ó 250 mg 3 x 7
METRONIDAZOL
Contraindicaciones Embarazo* Lactancia Hepatopatía obstructiva grave Cirrosis alcohólica Insuficiencia renal
METRONIDAZOL Indicaciones Amibiasis
Entamoeba histolytica
Giardiasis
Giardia lamblia
Tricomoniasis
Trichomona vaginalis
Colitis pseudomembranosa Vaginitis inespecífica
C. difficile Gardenella vaginalis
EMETINA y DEHIDROEMETINA
Son amebicidas tisulares de acción antitrofozoitica.
Alcaloide derivado de la Ipecacuana. Muy cardiotóxica.
Mecanismo de Acción Amebicida sistémico de acción directa. Bloquea la síntesis de proteínas en el ribosoma del protozoo. Inhibicion de la síntesis de ADN
DEHIDROEMETINA istración IM intrahospitalaria Se acumula en hígado
Dosis 1 mg por Kg día (no pasar de 60 mg)
Efectos Colaterales Arritmias y taquicardia Bloqueo neuromuscular
DICLOROACETAMIDAS Son amebicidad luminales con notable acción anti quística. Los representantes son: furoato de diloxanida(prototipo), teclosan, clefamida, etofamida y quinfamida. MECANISMO DE ACCIÓN: Interferencia del metabolismo de los fosfolipidos en la pared quística.
FUROATO DE DILOXANIDA: Actividad amebicida directa in vitro Mucho más potente que la emetina (0.010.1mcg/ml.) Excreción: 60-90% en orina, 4-9% en heces) Concentración máxima: 1 hora Aplicaciones terapeúticas: personas asintomáticas que excretan quistes.
FUROATO DE DILOXANIDA: Ineficaz en tx. de amebiasis extraintestinal Eficaz en individuos asintomáticos que excretan trofozoítos o en pacientes con amebiasis no disentérica Dosis: 500 mg. PO TID por 10 días. Niños 20 mg./Kg./día Toxicidad: efectos colaterales leves (flatulencia, vómito, prurito, urticaria)
FUROATO DE DILOXANIDA: Farmacocinética
Absorción: VO Metabolismo: Intestinal (hidroxilación) Furoato Diloxanida 90% se absorbe 10% ejerce efecto antiambiano Eliminación: Renal y heces.
FUROATO DE DILOXANIDA
Dosis 500 mg VO 3 x 10 Adultos 20 mg/kg día 3 x 10 Niños
Precauciones. No se recomienda en el embarazo, lactancia y niños menores de 2 años.
Hidroxiquinolinas Diyohidroxiquina (yodoquinol) Yodo cloro hidroxi quina (clioquinol)
• Amebicidas luminales para pacientes asintomáticos (portadores). •Acción antitrofosoitica. •Sus representantes: iodoquinol, clioquinol. •No se conoce el mecanismo de acción. •Ha sido empleado en forma indiscriminada para diarreas. • Han caído en desuso por producir atrofia del nervio óptico y pérdida permanente de la visión y neuropatía mieloóptica subaguda y pérdida de la visión.
CLOROQUINA Es una 4-aminoquinoleína AMEBICIDA TISULAR DEACCION ANTITROFOZOITICA, con actividad esquizonticida rápida frente a las formas hemáticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. falciparum no resistentes. No actúa sobre las formas hepáticas de P. vivax y P. ovale . También es activo frente a Entamoeba histolytica . Tiene una vida media muy larga y se debe istrar con las comidas. Indicaciones. Fármaco de primera elección para el tratamiento y profilaxis del paludismo por P. malariae, P. ovale , P. vivax y P. falciparum sensibles a cloroquina. En combinación con proguanil se usa en la profilaxis de la malaria en zonas de resistencia moderada a cloroquina.
CLOROQUINA Efectos secundarios. Prurito sobre todo en africanos; ocasionalmente cefalea y molestias gastrointestinales. En individuos susceptibles pueden desencadenarse brotes de porfiria aguda intermitente y psoriasis. Precauciones. Está contraindicada para áreas de conocida resistencia de P. falciparum a la cloroquina. La istración intravenosa debe ser lenta para evitar cardiotoxicidad. La intoxicación con cloroquina puede producir bloqueos auriculoventriculares fatales. La acumulación de cloroquina puede producir retinopatía, normalmente en dosis mucho mayores que las recomendadas en malaria. Se puede usar en mujeres embarazadas.
ANTIMALARICOS ANTIPARASITARIOS III
La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria, infecciosa aguda o cronica, causada por el protozoario del género Plasmodium, perteneciente al phylum Apicomplexa. Es una enfermedad infecciosa que afecta a más del 40 % de la población mundial que vive en zonas endémicas generalmente en zonas tropicales y subtropicales, principalmente en las regiones pantanosas, márgenes de ríos, lagos y represas.
Trasmitida por el mosquito Anopheles, hembra que se alimentan de sangre.çlas larvas viven en aguas estancadas y la maxima prevalencia es en lluvias abundantes.
MALARIA Actualmente la malaria se presenta en 105 países y la mayoría de estos presenta resistencia a las drogas. Existen 4 especias principales que afectan al humano: P. falciparum: encontrado en África, Asia y Latino América; P. vivax: se encuentra a nivel mundial en zonas tropicales y templadas; P. ovale: se encuentra principalmente en la zona tropical (oeste de África) y P. malariae: en todas las áreas endémicas.
MALARIA
Los estadios del ciclo de vida del Plasmodium son complejos, es importante conocer el ciclo de vida del parásito para lograr entender el proceso de la enfermedad y aplicar un correcto tratamiento.
Life Cycle:
MALARIA
FACTORES DERIESGO Determinan la transmisión endémica y epidémica de la malaria dependen de: Pluviosidad Temperatura Humedad Aspectos sociodemográficos y culturales Servicios de salud Problemas de resistencia de los parásitos a las drogas antimaláricas Resistencia de los vectores a los insecticidas
CLINICA
Las manifestaciones clínicas de la malaria son complejas y varían de acuerdo a la edad y a la inmunidad adquirida del hombre. También va a depender de la especie y número del parásito inoculado.
CLINICA Los síntomas comienzan entre10 y 35 días después de que un mosquito se ha inyectado el parásito en persona. En general, los primeros síntomas son leves, fiebre intermitente, dolor de cabeza y dolor muscular, escalofríos, junto con una sensación de enfermedad (malestar). A veces los síntomas comienzan con escalofríos y temblores seguidos de fiebre, que dura entre 2 y 3 días, a menudo confundida con síntomas de gripe. Los síntomas posteriores y la enfermedad sigue patrones que varían para cada tipo de malaria.
CLINICA
Clínicamente se consideran dos tipos de manifestaciones la no complicada y la severa Malaria Severa y Complicada o complicada. Malaria no Complicada
La malaria comienza con una La malaria severa y complicada, sintomatología parecida a la es definida por la OMS como de una gripe, se caracteriza “una persona con parasitemia por procesos febriles que presenta 1 o más de los intermitentes que se siguientes síntomas: postración, presentan cada tres días, dificultad respiratoria o edema pero además va a pulmonar, problemas de acompañado por malestar conciencia, colapso circulatorio, general como: cefalea, sangramiento anormal, ictericia, dolores musculares, hemoglobinuria o anemia debilidad, diarrea, náuseas severa.” y mareos Esta es causada en su mayoría por P. falciparum. La malaria cerebral, suele ser la mayor complicación en este tipo de malaria. Todas estas complicaciones se pueden desarrollar rápidamente y conllevar hasta la muerte del paciente en pocas horas o días
CONTROL DE LA MALARIA La OMS propone tres elementos principales en el control de la malaria: Evitar la picadura del mosquito infectado. Eliminar al vector. Detección temprana de la epidemia y una rápida aplicación de la droga.
ANTIMALARICOS
QUIMIOTERAPIA DEL PALUDISMO
Cloroquina Mefloquina Primaquina Pirimetamina Quinina-Quinidina Atovacuona / Proguanil / Clorproguanil/dapsone
La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas
Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre y otra tiene acciones sobre el Plasmodium.
Etapas del Ciclo B iológ ico en el hom bre E squizon ticidas tisu lares u tilizados en la profilaxis
E squizon ticidas tisulares u tilizados p ara evitar recaíd as E squizon ticidas (hem áticos utilizados en la curación clínica o de supresión) E . de acción rápid a
E . de acción lenta
Acciones sobre el P lasmodium G am etocitocid as
E sporonticidas
Dro ga s
Acció n
PQ
PQ
Actúan sobre las form as hísticas prim arias del Plasm odium en el hígado, que luego son los que inician la etapa eritrocítica de la infección, evitando así la inva sión a los glóbulos rojos y la transmisión persistente de la infección, como la CG para el tratam iento de P. falciparum . Son las que actúan en las form as hísticas latentes de P . vivax y P . ovale, estas drogas son utilizadas en la profilaxis final o para la cura radical de infecciones por recaída
Alcaloides: C Q , Q N y sus derivados Endoperóxidos: ART. Antifolatos y antibióticos (TC ) D erivados de la ART + Sulfadoxida/P irim et amina. C Q y Q N contra P . vivax, P . ovale y P. m alariae y PQ contra P. falciparum . CQ
Estas drogas actúan en las etapas eritrocíticas asexuales del parásito, interrumpiendo así la esquizogonia eritrocítica y así lograr el éxito en el tratamiento. S i este tipo de droga no es bien utilizado podría ocasionar un recrudecim iento de la infección.
Los cuales actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los Plasm odium, evitando así la transmisión de la malaria a los mosquitos. Este tipo de drogas evitan o inhiben la formación de oocistos y esporozoítos en los mosquitos infectados.
La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas
La mayoría de las drogas antimaláricas se distribuyen en el cuerpo debido a la unión o localización en los tejidos, conllevando a altos niveles de distribución y una eliminación lenta de la droga en el hombre (farmacocinética), la Vida ½ de CQ 1-2 meses, MF 2-3 semanas, la HFT 3-5 días, PM de 3 días, Sulfadoxina 10 días y ATQ 1-3 días.
Blanco Terapéutico
Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre, el cual es muy complejo, estas pueden emplearse en la profilaxis o en el tratamiento.
Blancos Terapéuticos
Blanco Terapéutico
Acción Citosol: Donde se localizan múltiples rutas metabólicas, con cientos de enzimas, quizás esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo de los folatos, la glicólisis es otra de las rutas, debido a que el parásito depende de esta ruta para producir energía.
Blanco Terapéutico
Membrana del parásito: Debido al metabolismo de los fosfolípidos, el parásito de la malaria una vez dentro del eritrocíto sintetiza una cantidad de fosfolípidos para producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y múltiples compartimientos celulares. El lípido más abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una posible estrategia terapéutica sería bloquear este transporte, se han observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en desarrollo preclínico.
Blanco Terapéutico
Vacuola digestiva: Es un viejo objetivo, pero aún es atractivo farmacológicamente hablando. Las trioxaquinas, también están basadas en este blanco y también en la prevención de la resistencia, fueron diseñadas para que se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molécula, ya fue probada in vitro y actualmente está siendo evaluada in vivo.
Blanco Terapéutico
Mitocondria: Como es el caso de la ATQ.
Proteasas: Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquízonte y subsiguiente invasión del eritrocito por los merozoítos.
Blanco Terapéutico
Acción
Citosol
Donde se localizan múltiples rutas metabólicas, con cientos de enzimas, quizás esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo de los folatos, la glicólisis es otra de las rutas, debido a que el parásito depende de esta ruta para producir energía
Membrana del parásito
Debido al metabolismo de los fosfolípidos, el parásito de la malaria una vez dentro del eritrocíto sintetiza una cantidad de fosfolípidos para producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y múltiples compartimientos celulares. El lípido más abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una posible estrategia terapéutica sería bloquear este transporte, se han observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en desarrollo preclínico
Vacuola digestiva
Es un viejo objetivo, pero aún es atractivo farmacológicamente hablando. Las trioxaquinas, también están basadas en este blanco y también en la prevención de la resistencia, fueron diseñadas para que se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molécula, ya fue probada in vitro y actualmente está siendo evaluada in vivo
Mitocondrial
Como es el caso de la ATQ
Proteasas
Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquizonte y subsiguiente invasión del eritrocito por los merozoitos
Blancos Terapéuticos
Quimoprofilaxia (QPX)
La Quimoprofilaxia (QPX) es especialmente importante en personas no inmunes que vayan a visitar una zona endémica, deben buscar ayuda médica para que se les recomiende el tratamiento profiláctico más adecuado. Agentes antimaláricos recomendados en la profilaxis y esquema de QPX.
Cloroquina (CQ)
Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depósito rápido del pigmento, la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozoína (pigmento insoluble) y globina, la cual es hidrolizada a aminoácidos, si la droga previene la formación de hemozoína, produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrólisis de la globina (4-aminoquinolina), ocasionando una alteración metabólica en el parásito, también interfiere con la utilización de la hemoglobina por parte del parásito, conllevándolo a la ruptura de la membrana del parásito, y su muerte por acumulación e intoxicación del parásito
Quinina (QN) El mecanismo de acción de la QN aún no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la función del lisosoma o con la síntesis del ácido nucleico del parásito
CH2 HO CH3
N H
O
N
Mefloquina (MF)
La Mefloquina (MF) se desarrolló durante la búsqueda de nuevas drogas para tratar la malariaF de F F a cepas P. falciparum resistentes F la CQ y otros compuestos, en el N programa de investigación de la malaria del año 1963. HO HCl
HN
F F
Mefloquina (MF) La MF, es esquizonticida eritrocítico, en especial contra los trofozoitos maduros y formas de esquizontes del parásito de la malaria. F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN
Mefloquina (MF) Esta droga se utiliza en el tratamiento de P. falciparum resistente a la CQ, a múltiples drogas, y en la profilaxis de los viajeros, mecanismo de acción exacto se desconoce, se cree que este actúa es la fase eritrocítica del parásito, formando complejos tóxicos libres con hemo libre que dañan la membrana del parásito e interactúan con otros componentes del Plasmodium. La MF es recomendada en el tratamiento de la malaria no complicada cuando existe resistencia a la QN o a la HFT
F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN
Primaquina (PQ)
La Primaquina (PQ) también durante la II guerra mundial se buscaban antimaláricos más potentes y menos tóxicos, para CH profundizar la investigación, H N NH escogieron a la Pentaquina, Isopentaquina y a la PQ. 3
2
H3C
O
N
Primaquina (PQ) La PQ destruye las formas hepáticas tardías y las formas titulares latentes de P. vivax y P. ovale. No se conoce aún su mecanismo de acción. Esta droga es utilizada principalmente en la profilaxia terminal y en la cura radical de la malaria recidivante por P. vivax y P. ovale. CH 3
H2N
NH N
H3C
O
Primaquina (PQ) Se recomienda que en el tratamiento de profilaxia final, se istre un poco antes o inmediatamente después de salir de la zona endémica que esté visitando. No se conoce aún su mecanismo de acción CH3 H2N
NH N
H3C
O
Atovaquona (ATQ)
Esta droga es estructuralmente similar a una proteína mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe la síntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibición parece ser el complejo del citocromo
Halofantrina (HFT) HFT, Actúa en la fase eritrocítica asexual, no ataca a las formas tisulares latentes de P. vivax, ni a los gametocitos de ninguna especie. Esta droga no se recomienda para profilaxis. Está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan. OH
Cl
N
H3C
H3C F
F F
Cl
ART En estudios de laboratorio la ART a altas dosis se ha observado efectos neurotóxicos in vitro e in vivo. Aún hay mucho interés en estos compuestos debido a que se utiliza en el tratamiento de la malaria de cepas de P. falciparum resistentes a la CQ, por la rápida disminución de la parasitemia. CH3 H O
H3C
O
O
H
H O
CH3 O
ART Esta droga y sus derivados no son tóxicos en la dosis correcta, son potentes y específicos, pero deben ser istrados frecuentemente porque se degradan rápidamente en el torrente sanguíneo. CH3 H O
H3C
O
O
H
H O
CH3 O
ART
Aún no se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que son esquizonticidas hemáticos de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molécula de hemoglobina, se producen radicales libres y compuestos electrofílicos, que alteran las proteínas de membranas del parásito y destruyen el parásito.
Droga
Mecanismo de Acción
Cloroquina
Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depósito rápido del pigmento, la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozoína (pigmento insoluble) y globina, la cual es hidrolizada a aminoácidos, si la droga previene la formación de hemozoína, produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrólisis de la globina (4-aminoquinolina), ocasionando una alteración metabólica en el parásito, también interfiere con la utilización de la hemoglobina por parte del parásito, conllevándolo a la ruptura de la membrana del parásito, y su muerte por acumulación e intoxicación del parásito [5,12].
Quinina
El mecanismo de acción de la QN aún no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la función del lisosoma o con la síntesis del ácido nucleico del parásito [4,5].
Mefloquina
El mecanismo de acción exacto se desconoce, se cree que este actúa es la fase eritrocítica del parásito, formando complejos tóxicos libres con hemo libre que dañan la membrana del parásito e interactúan con otros componentes del Plasmodium [5].
Primaquina
No se conoce aún su mecanismo de acción
Atovaquona
Esta droga es estructuralmente similar a una proteína mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe la síntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibición parece ser el complejo del citocromo bc1 [21,13].
Antifolatos
Estos compuestos inhiben la síntesis de las pirimidinas del parásito y se clasifican en 2 grupos, los inhibidores la dihidrofalato reductasa (DHFR) como la PM y el PG y los inhibidores de dihidropteroato sintetasa (DHPS) como, Sulfonas y Sulfamidas su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis de las bases pirimidinicas del parásito, ocasionando la destrucción de su ADN [12].
Pirimetamina
El mecanismo de acción, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se istra en combinación con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero actúa lentamente [5]
Proguanil
Su mecanismo de acción consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera selectiva a la timidilato sintetasa de la hidrofolato reductasa bifuncional del plasmodio sensible, bloqueando la síntesis del ADN y agotando los cofactores folatos [5,22].
Artemisina
Aún no se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que son esquizonticidas hemáticos de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molécula de hemoglobina, se producen radicales libres y electrofílicos, que alteran las proteínas de membranas del parásito y destruyen el parásito. [12,28].
PROGUANIL
La PG es utilizada como terapia de profilaxis para viajeros de Inglaterra y Europa, no ataca las forma exoeritrocíticas, ni destruye los gametocitos, adicionalmente no deja que se desarrollen los NH adecuadamente NH NH CH3 gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito, mecanismo NH NH CH3 de acción (tabla). Cl
PROGUANIL
Su mecanismo de acción consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera selectiva a la hidrofolato reductasa timidilato sintetasa del plasmodio, bloqueando la síntesis del ADN y agotando los cofactores folatos
Antibióticos
Las Tetraciclinas, se han utilizado por el tratamiento de la malaria ocasionada por cepas de P. falciparum resistente a múltiples drogas, como su actividad es relativamente lenta es necesaria la istración conjuntamente con QN y así poder controlar rápidamente la parasitemia.
Infecciones Mixtas Se pueden presentar infecciones
mixtas por diferentes asociaciones de Plasmodium entre sí, la más frecuente es P. falciparum con P. vivax, esta es ocasionada principalmente por la ineficacia del tratamiento.
TC
La QN también se puede istrar conjuntamente con Clindamicina porque el tratamiento dura menos tiempo
TC
La MF + Artesunato, es muy efectiva y se observó una disminución considerable de los gametocitos en los pacientes con P. falciparum no complicada
Estructura Cl
N
Droga
Clase
Uso
Cloroquina
4-aminoquinolina
Tratamiento y quimioprofilaxia de parásitos sensibles
Amodiaquina
4-aminoquinolina
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Quinina
Metanol quinolinas
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Quinidina
Metanol quinolinas
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Mefloquina
Metanol quinolinas
Quimioprofilaxia y tratamiento de malaria por P. falciparum
Primaquina
8-aminoquinolina
Cura radical y profilaxia terminal de la malaria por P. vivax y P. ovale
HN N CH3
CH3
H3C
CH3
CH3 N HN
CH3
N
H3C
O
CH2 HO CH3
N
H
O
N
O
CH3
CH2
H N N OH
F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN CH3
H2N
NH N
H3C
O
NH
NH
NH
NH
NH
Derivado de la biguanida
Halofantrina
Metanol fenantreno
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Artemisina
Endoperóxidos sesquiterpénicos
Tratamiento de la malaria por P. falciparum multiresistente a drogas
Pirimetamina / Sulfadoxina
Antagonistas del folato (combinación de sulfas)
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Atovaquona/ Proguanil
Combinación de quinona-antagonista de folato
Tratamiento y quimioprofilaxia de malaria por P. falciparum
Cl
H3C F
F F
CH3
H O
H3C
Quimioprofilaxia
Cl
N
H3C
Proguanil
CH3
Cl
OH
CH3
O
O
H
H O
CH3 O NH2
N H 3C N
NH2
Cl
H3C
O
O
O
NH
H3C
S N
O
N
NH2
Cl H O
H OH O
NH
NH
NH Cl
NH
NH
CH3 CH3
Drogas Pirimetamina/Sulfadoxina Pirimetamina/Sulfadoxina/Mefloquina Pirimetamina Cloroguanida Halofantrina Mefloquina Cloroproguanil Artameter/Lumefantrina Atovaquona Cloroquina/Proguanil Dapsone/Pirimetamina
Nombre comercial Fansidar Fansimef Daraprim Paludrine Halfan Lariam Lapudrine Coartem Mepron Savarin Maloprim
Tabla 9. Nombres comerciales de las drogas antimaláricas [31]
Antibióticos
Hay una serie de Antibióticos con acción antimalárica, entre los que se encuentran las Sulfonamidas y Sulfonas, estos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta y son más activos contra P. falciparum que contra P. vivax.
Antibióticos
La Clindamicina también es utilizada pero posee ventajas limitadas cuando es comparada con otras drogas. Se utilizan preferiblemente en combinación con otros antimaláricos para aumentar su actividad.
Terapia de Combinación
La TC de Drogas, es una estrategia utilizada para proporcionar un aumento de eficacia en drogas conocidas que presenten resistencia o no y así se debería disminuir la progresión de la resistencia del parásitos a nuevas drogas y otras drogas de poca potencia podrían aumentar su efecto con esta estrategia, como es el caso de los análogos de la ART, el artesunato + Sulfadoxide/Pirimetamina
TC
La TC ha sido ampliamente utilizada como estrategia de tratamiento para otras enfermedades (tuberculosis, HIV y cáncer) porque la resistencia se debe a mutaciones en genes que controlan la estructura-actividad de los blancos terapéuticos.
TC
Por otro lado la TC entre Sulfadoxina/PM + CQ o Sulfadoxina/PM + AQ no resultaron porque aumentaban la producción de gametocitos, tampoco dieron resultado en el tratamiento de pacientes con malaria resistente, ni fueron más efectivos que el tratamiento con 2 componentes.
PIRIMETAMINA
La PM, es un esquizonticida lento de la fase eritrocítica, los efectos antimaláricos se parecen a los de la cloroguanida, pero más potente, debido a que actúa directamente en los parásitos.
No actúa sobre las formas tisulares latentes N H3Cninguna de P. vivax, ni en los gametocitos de especie, tampoco actúa sobre las formas hepáticas de P. falciparum. Cl
NH2
NH2 N
PIRIMETAMINA
El mecanismo de acción, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se istra en combinación con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero actúa lentamente
FARMACOTERAPIA EN LA ENFERMEDAD DEL CHAGAS
ANTIPARASITARIOS IV
Tripanosomosis
Tripanosomosis Tripanosomiasis puede referirse a: Tripanosomiasis africana o Enfermedad del sueño Tripanosomiasis americana o Enfermedad de Chagas Tripanosomiasis en animales o Nagana
TRIPANOSOMIASIS Es una enfermedad parasitaria tropical, generalmente crónica, infecciosa transmisíble, causada por un parasita que circula en la sangre periférico y tejidos, provocando lesiones tejiduales graves, principalmente en corazón y en órganos del aparato digestivo (esôfago y intestino).
(trypanosoma cruzi)
Ciclo Tripanosoma cruzi
Ciclo T. cruzi
ACCION PATOLOGICA Complejo oftalmoganglionar Chagoma de Inoculación Edema generalizado Hepatoesplenomegalia
En la actualidad, los agentes quimioterapéuticos recomendados para tratar la enfermedad de Chagas son dos drogas que fueron introducidas de manera empírica hace más de veinte años atrás, el nifurtimox (Bayer, recientemente discontinuado) y el benznidazol (Roche).
Tripanosomosis, Anti Protozoarios Sustrato subversivo en la TR
El nitrofurano posee actividad frente a trypomastigostes que infecten células de músculo liso y frente a la TR como el Nifurtimox bien conocido en el tratamiento de chagas agudo epimastigote su actividad es débil como inhibidor de la enzima TR, pero esto no esta correlacionado con su enorme actividad inhibitoria del parásito. O N
N
S O
H3C
O +
N O
O
-
F o rm u la W e ig h t
= 2 8 7 .2 9 3
TX. ENFERMEDAD DELCHAGAS TERAPIA ANTIPARASITARIA: Hay dos parasítidas de buena actividad contra los tripanosomas: Benzinidazol Nifurtimox
Se toma por un periodo largo al menos 3 meses.
TERAPIA PALEATIVA: Con frecuencia no hay parásitos circulantes detectables al manifestarse la enfermedad crónica, por lo que el tx. Mas importante en esta fase se indica fundamentalmente con base en las alteraciones cardiacas o intestinales (organomegalias) deben ser tratados sintomáticamente y funcionalmente.
TX. ENFERMEDAD DELCHAGAS Otro posible tratamiento es con ALOPURINOL, KETOCONAZOL, FLUCONAZOL y el ITRACONAZOL.
Una de las causas mas importantes de morbilidad a nivel mundial esta representada por las infecciones por parásitos (protozoarios, helmintos y artrópodos). Son patologías que afectan alrededor de la mitad de la población mundial, muy especialmente en cuanto a helmintiasis se refiere, que alcanza a mas de la cuarta parte de la población mundial.
PARASITOLOGIA Ciencia que se encarga del estudio de los parasitos (morfologia, ciclo de vida, caracteristicas, fisiologia, vectores,etc.) que afecan a los seres humanos, animales y plantas.
PARASITOSIS Una enfermedad parasitaria o parasitosis es una enfermedad infecciosa causada por: Protozoos / Protozoosis. Helmintos / Helmintiasis (cestodos, trematodos,ematodos). Artrópodos. Ectoparasitosis. Las enfermedades parasitarias pueden adquirirse a través de: los alimentos o del agua contaminada por la picadura de un insecto por o sexual
CLASIFICACION DE LOS PARASITOS
PROTOZOOS
HELMINTOS
ARTROPODOS
• Organismos unicelulares que pertenecen al reino prootista. Algunos de ellos causan enfermedades y muerte.
• O gusanos son multinucleados que viven libremente y otros son de vida parasitaria en animales, vegetales y el hombre.
• Significa patas articuladas, son pequeños animales invertebrados y se hallan algunos afectando a los animales, plantas y el hombre.
AMEBIASIS / GIARDIASIS / TRICOMONIASIS PROTOZOARIOS
TRIPANOSOMIAIS / PALUDISMO LEISHIMANIOSIS TOXOPLASMOSIS
HELMINTOS
ASCARIOSIS / ENTEROBIOSIS TRICOCEFALOSIS / STROGILOSIOIDIS UCINARIOSIS/ FILARIOSIS
PARÁSITOS PLATELMINTOS
CESTODOS TREMATODOS MIASIS ARTROPODOS
TUNGOSIS PEDICULOSIS ACARISIS
TENIOSI S HIMENOLEPIASI S ESQUISTOSOMOSIS
ANTIHELMINTICOS ANTIPARASITARIOS I
HELMINTOS Comprende un complejo grupo de metazoarios, que según la OMS unos 2 millones de personas son infectadas por uno o mas helmintos.
CLASIFICACIÓN Son:
HELMINTO S
PLATELMINTOS (gusanos planos)
Se subdivide CESTODOS (cuerpo segmentado)
NEMATODOS (gusanos redondos)
TREMATODO S (cuerpo no segmentado)
A su vez en:
NEMATODOS TRATAMIENTO
Ascaris lumbricoides
Enterobius vermicularis Strongyloides stercoralis
Mebendazol, Piperacina Mebendazol, Piperacina Tiabendazol, Albendazol Mebendazol
Trichuris trichiura
Mebendazol
Necator americanus
Tiabendazol
Trichinella spiralis
Dietilcarbamazina
Loa loa
Ivermectina
Onchoncerca volvolus Ancylostoma duodenale
CÉSTODOS TRATAMIENTO
Taenia saginata
Niclosamida, Prazicuantel
Taenia solium
Niclosamida, Prazicuantel
Diphyllobothrium latum
Niclosamida, Prazicuantel
Echinococcus granulosus
Albendazol
Fasciola hepatica
TREMATODOS TRATAMIENTO Schistosoma mansoni
Prazicuantel
Schistosoma haematobium
Prazicuantel
Hymenolepis nana
FARMACOS ANTIPARASITARIOS
BENZIMIDAZOLES Comprende un grupo de fármacos químicamente relacionados. Comparten los siguientes mecanismos de acción: Disminucion de la captacion de glucosa Inhibicion de la furamato reductasa Desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa
BENZIMIDAZOLES
Entre los principales representantes se encuentran:
Mebendazol
Tiabendazol
Albendazol
• Los cuales vienen en preparados para la istración oral. • Son de amplio espectro. • Útil contra ascaris, ancylostoma,necator, trichuris, strongyloides y neurocisticercosis.
BENZIMIDAZOLES Características generales Antihelmínticos de amplio espectro. Poco hidrosolubles. Absorción oral irregular. Baja toxicidad.
BENZIMIDAZOLES Mecanismo de acción Se fijan a la tubulina, impidiendo la polimerización de los microtúbulos provocando su ruptura, parálisis y muerte del parásito.
MEBENDAZOL Primera elección Ascaris lumbricoides Enterobius vermicularis (oxiurus) Trichuris trichiura Ancylostoma duodenale Necator Americanus
MEBENDAZOL Tratamiento alternativo Trichinella spiralis Onchocerca volvulus Echinococcus granulosus
MEBENDAZOL Farmacocinética Absorción: Baja VO 20% con las comidas grasosas. Sufre efecto de primer paso 80%. Metabolismo: Hepático. Eliminación: Orina y heces.
MEBENDAZOL Efectos colaterales Teratogénicos Embriotóxicos Trastornos GI Cefalea y mareo Toxicidad hepática
MEBENDAZOL Esquema de tratamiento Oxiurasis 100 mg dosis única en AM Uncinariasis Ascariasis 100 mg 2 x 3 Tricuriasis Triquinosis
200 a 400 mg 3 x 3
ALBENDAZOL Características Relacionado estructuralmente con Mebendazol Actividad: nemátodos y céstodos. Absorción baja VO. Pero...
15 a 50 veces mayores que
mebendazol. Se metaboliza en hígado a un metabolito con actividad antihelmíntica.
Usos
ALBENDAZOL
A. lumbricoides
400 mg dosis única
Efectos colaterales TGI y con altas dosis hepatoxicidad, leucopenia y alopecia Teratogénico.
TIABENDAZOL Usos Medicamento de elección para Strongyloides stercoralis curación del 100% Ancylostoma braziliense.
!! Muchos efectos colaterales TGI, prurito, cefalea !!
PIPERAZINA Ascaris y Oxiuros. Segunda elección contra Presentación en jarabes y tabletas. Mecanismo de acción Bloqueo neuromuscular reversible que produce parálisis fláccida de los helmintos, permitiendo su expulsión. Pierden sus medios de sujeción y pueden ser eliminados. Disminución de la captación de glucosa en larvas y adultos.
PIPERAZINA Farmacocinética Absorción buena VO. Metabolismo: Hepático Eliminación: Renal Efectos adversos TGI Vértigo Vértigo
PAMOATO DE PIRANTEL Características Efectivo para Ascaris y Oxiuros con una sola dosis 90 a 100% de curación. Presentacion en jarabe y tabletas. Útil para trichuris y uncinarias
Necator americanus Ancylostoma duodenale
PAMOATO DE PIRANTEL Mecanismo de acción Acción nicotínica, que produce una parálisis espástica de los gusanos.
Farmacocinética Baja absorción VO 15% Metabolismo: Hepático Eliminación: renal y heces.
PRAZICUANTEL Es una pirazoisoquonolina. Amplio espectro contra céstodos y tremátodos. Medicamento de elección en los Esquistosomas y la cisticercosis. Preparados orales. Mecanismo de acción Aumenta la permeabilidad al calcio, provocando una contracción y parálisis espástica del helminto. Vacuolización de la envoltura parasitaria, lo que deja inerte al parasito.
PRAZICUANTEL Farmacocinética Absorción VO 80%. Efecto intenso de primer paso. Se distribuye por todo el organismo. Atraviesa ambas barreras Metabolismo hepático. Excreción renal. Presente en leche materna.
PRAZICUANTEL Efectos colaterales Trastornos GI Cefalea Mareo
IVERMECTINA Es un derivado semisintetico de la avermectina que es un producto lactonico macrociclico derivado del estreptomices avermitilis. Primera elección para Onchocerca volvulus. Preparados orales. Mecanismo de acción Potente y persistente parálisis tónica del sistema muscular del helminto nivel faríngeo y corporal.
IVERMECTINA Espectro: Oncocercosis Ascaridiasis Oxiuriasis Efectos colaterales
Irritación ocular. Cambios electrográficos transitorios. Somnolencia. Reacción de Mazzotti (reacción inmunitaria a las microfilarias muertas).
LEVAMIZOL Mecanismo de acción: Acción agonista nicotinica- parálisis en los parásitos. Inhibición dela enzima fumarato-reductasa Viene en preparados orales Su espectro es contra ascaris y anquilostoma.
NITAZOXANIDA Mecanismo de acción: inhibición de la polimerización de la tubulina citoplasmática. Bloqueo de la absorción de la glucosa. Alteración degenerativa en el retículo endoplasma tico y en las mitocondrias. Espectro: contra ciertos protozoarios yes activo contra enterobius, ascaris, estrongyloides, ancylostomas, trichuris, tenias e himinolepis.
NICLOSAMIDA
Derivado de la salicilamida Farmaco de elección en la T. saginata, T. Solium, Diphyllobothrium latum, Hymenolepis nana. Mecanismo de Acción Bloquea la captación de glucosa, dañando irreversiblemente el escólex del céstodo, provocando su expulsión.
NICLOSAMIDA Farmacocinética Absorción: pobre VO istrar en ayunas. Eliminación: heces. !!Se recomienda en T. solium utilizar purgantes salinos para expulsar los proglotides muertos y evitar la cisticercosis!! Efectos colaterales Trastornos GI
DIETILCARBAMAZINA Wuchereria bancrofti Efectivo contra filarias: W. malayi Loa loa Onchocerca volvulus
Mecanismo de acción Provoca parálisis e inmovilización de las microfilarias.
DIETILCARBAMAZINA Farmacocinética Absorción: Buena VO. Metabolismo: Hepático Eliminación: renal Efectos colaterales
Trastornos GI y cefalea. Las filarias dañadas y muertas (3 a 7 días): Reacciones cutáneas Mareo y taquicardia
Los fármacos antihelmínticos solo se istran por vía oral
Tabla 2: Esquemas de tratamiento de helmintiasis frecuentes Parasitosis Ascariasis
Droga(s) de elección Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Pamoato de Pirantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g)
Piperazina: 75 mg/Kg (máximo: 3,5 g) VO OD por 2 días (ó 50 mg/Kg, por 5 días) Tricuriasis
Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Pamoato de Oxantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g) Flubendazol: 100 mg BID por 3 días
Oxiuriasis
Pamoato de Pirantel: Dosis única de 10 mg/Kg (máximo 1 g) Mebendazol: 100 mg BID por 3 días o 500 mg una sola vez Albendazol: 400 mg una sola vez Piperazina: 50 mg/Kg, en dos tomas, por 5 - 7 días
Anquilostomiasis
Pamoato de Pirantel: 10-20 mg/Kg (máximo 1 g) por 3 días Albendazol: 400 mg / día por 3 días Mebendazol: 100 mg BID por 3 días Flubendazol: 300 mg/día por 2 días
Teniasis
Praziquantel: 10 mg/Kg en dosis única Mebendazol: 200 mg BID VO por 4 días
ANTIAMIBIANOS ANTIPARASITARIOS II
CLASIFICACION: E. Histolytica PROTOZOOS: Giardia lamblia
METAZOOS (Helmintos): Nemátodos:
Ascaris lumbricoides E. Vermicularis Trichuris trichiura, etc
Céstodos:
T. Saginata y Solium Hymenolepis nana Fasciolopsis buski
Tremátodos:
AMIBIASIS Entamoeba histolytica.
Presente en el tracto GI del 10 al 20% de la población mundial. 90% asintomáticas.
AMIBIASIS Tratamiento
Amebicida s Luminales Tisulares
Mixtos
AMIBIASIS Amebicidas Tisulares Derivados de la Emetina Emetina (cardiotóxica) Dehidroemetina
AMIBIASIS Amebicidas Luminales 8 hidroxi quinolinas: Diyohidroxiquina (yodoquinol) Yodo cloro hidroxiquina (clioquinol) Paramomicina Furoato de diloxanida
AMIBIASIS Amebicidas Mixtos Nitroimidazoles
METRONIDAZOL (Flagyl Tinidazol (Fasigyn
MR
Ornidazol (Tiberal
MR
)
)
MR
)
NITROIMIDAZOLES:
Metronidazol Tinidazol Nimorazol Ornidazol Secnidazol Benznidazol (Enf. de Chagas) Carnidazol
NITROIMIDAZOLES MECANISMO DE ACCION: Alteración de las macromoléculas del parasito, sobre todo en relación a su material genético (ADN) Son sensibles los protozoarios como la giardia lambria y el balantidium coli.
METRONIDAZOL: EFECTOS ANTIPARASITARIOS: Es activo contra diversos protozoarios (trichomonas vaginalis, entamoeba histolytica, giardia lamblia). OTROS EFECTOS: supresión de la inmunidad celular, mutagénesis, carcinogénesis, sensibilización de células hipóxicas a la radiación.
Mecanismo de acción: Metronidazol es un profármaco. Grupo nitro acepta electrones donados por ferredoxinas (reacción catalizada por complejos de hierro y azufre). Dichos productos intermediarios destruyen a las células (reacción con macromolécu-las como ADN, proteínas y membranas). Pérdida de la estructura helicoidal del ADN en células de mamíferos.
FARMACOCINETICA Absorción rápida y completa. Concentración plasmática: 10mcg/ml. Vida media: 8 horas. 10% ligado a proteínas plasmáticas. Penetración adecuada a líquidos y tejidos corporales. Metabolismo hepático principalmente (eliminación del 50%).
INDICACIONES Infecciones de vías genitales por tricho-monas vaginalis en hombres y mujeres (2 gms. Dosis única ó 250 mg. TID 7 días). Todas las formas sintomáticas de amebia-sis (750 mg. TID 5-10 días, niños 35-50 mg/Kg/día). Giardiasis: 250 mg. TID 7 días, niños 5 mg/Kg TID.
EFECTOS COLATERALES: Más comunes: Cefalea, náuseas, xerosto-mía, sabor metálico. Menos comunes: Vómitos, diarrea, moles-tias abdominales, glositis, estomatitis. Efectos neurotóxicos: mareos, vértigos, encefalopatía, convulsiones, incoordina-ción y ataxia, neuropatía sensitivas. Efecto disulfiram.
METRONIDAZOL Flagyl MR
Amplio espectro. Actividad antiprotozoica y antibacteriana. Espectro E. Histolytica, Giardia lamblia y Trichomonas vaginalis. Bacterias: Anaerobias obligadas (Bacteroides, Clostridium bifermentans y Helicobacter pilory)
METRONIDAZOL
Absorción: Rápida y completa VO. Vía IM y vía IV para casos graves. Distribución: Todo el organismo. T½ 8 horas. Se concentra en secreciones vaginales, semen, saliva y leche materna. Metabolismo: hepático. 2 metabolitos activos contra T. vaginalis. Eliminación: Se elimina por orina (pigmentación pardo rojiza).
METRONIDAZOL Dosis
Amibiasis: Adulto 70 kg 750 mg 3 x 5 a 10 Niño 35 a 50 mg/kg 3 x 10 Giardiasis: 250mg
3x7
Tricomoniasis: 2 gr dosis única VO ó 250 mg 3 x 7
METRONIDAZOL
Contraindicaciones Embarazo* Lactancia Hepatopatía obstructiva grave Cirrosis alcohólica Insuficiencia renal
METRONIDAZOL Indicaciones Amibiasis
Entamoeba histolytica
Giardiasis
Giardia lamblia
Tricomoniasis
Trichomona vaginalis
Colitis pseudomembranosa Vaginitis inespecífica
C. difficile Gardenella vaginalis
EMETINA y DEHIDROEMETINA
Son amebicidas tisulares de acción antitrofozoitica.
Alcaloide derivado de la Ipecacuana. Muy cardiotóxica.
Mecanismo de Acción Amebicida sistémico de acción directa. Bloquea la síntesis de proteínas en el ribosoma del protozoo. Inhibicion de la síntesis de ADN
DEHIDROEMETINA istración IM intrahospitalaria Se acumula en hígado
Dosis 1 mg por Kg día (no pasar de 60 mg)
Efectos Colaterales Arritmias y taquicardia Bloqueo neuromuscular
DICLOROACETAMIDAS Son amebicidad luminales con notable acción anti quística. Los representantes son: furoato de diloxanida(prototipo), teclosan, clefamida, etofamida y quinfamida. MECANISMO DE ACCIÓN: Interferencia del metabolismo de los fosfolipidos en la pared quística.
FUROATO DE DILOXANIDA: Actividad amebicida directa in vitro Mucho más potente que la emetina (0.010.1mcg/ml.) Excreción: 60-90% en orina, 4-9% en heces) Concentración máxima: 1 hora Aplicaciones terapeúticas: personas asintomáticas que excretan quistes.
FUROATO DE DILOXANIDA: Ineficaz en tx. de amebiasis extraintestinal Eficaz en individuos asintomáticos que excretan trofozoítos o en pacientes con amebiasis no disentérica Dosis: 500 mg. PO TID por 10 días. Niños 20 mg./Kg./día Toxicidad: efectos colaterales leves (flatulencia, vómito, prurito, urticaria)
FUROATO DE DILOXANIDA: Farmacocinética
Absorción: VO Metabolismo: Intestinal (hidroxilación) Furoato Diloxanida 90% se absorbe 10% ejerce efecto antiambiano Eliminación: Renal y heces.
FUROATO DE DILOXANIDA
Dosis 500 mg VO 3 x 10 Adultos 20 mg/kg día 3 x 10 Niños
Precauciones. No se recomienda en el embarazo, lactancia y niños menores de 2 años.
Hidroxiquinolinas Diyohidroxiquina (yodoquinol) Yodo cloro hidroxi quina (clioquinol)
• Amebicidas luminales para pacientes asintomáticos (portadores). •Acción antitrofosoitica. •Sus representantes: iodoquinol, clioquinol. •No se conoce el mecanismo de acción. •Ha sido empleado en forma indiscriminada para diarreas. • Han caído en desuso por producir atrofia del nervio óptico y pérdida permanente de la visión y neuropatía mieloóptica subaguda y pérdida de la visión.
CLOROQUINA Es una 4-aminoquinoleína AMEBICIDA TISULAR DEACCION ANTITROFOZOITICA, con actividad esquizonticida rápida frente a las formas hemáticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. falciparum no resistentes. No actúa sobre las formas hepáticas de P. vivax y P. ovale . También es activo frente a Entamoeba histolytica . Tiene una vida media muy larga y se debe istrar con las comidas. Indicaciones. Fármaco de primera elección para el tratamiento y profilaxis del paludismo por P. malariae, P. ovale , P. vivax y P. falciparum sensibles a cloroquina. En combinación con proguanil se usa en la profilaxis de la malaria en zonas de resistencia moderada a cloroquina.
CLOROQUINA Efectos secundarios. Prurito sobre todo en africanos; ocasionalmente cefalea y molestias gastrointestinales. En individuos susceptibles pueden desencadenarse brotes de porfiria aguda intermitente y psoriasis. Precauciones. Está contraindicada para áreas de conocida resistencia de P. falciparum a la cloroquina. La istración intravenosa debe ser lenta para evitar cardiotoxicidad. La intoxicación con cloroquina puede producir bloqueos auriculoventriculares fatales. La acumulación de cloroquina puede producir retinopatía, normalmente en dosis mucho mayores que las recomendadas en malaria. Se puede usar en mujeres embarazadas.
ANTIMALARICOS ANTIPARASITARIOS III
La malaria o paludismo es una enfermedad parasitaria, infecciosa aguda o cronica, causada por el protozoario del género Plasmodium, perteneciente al phylum Apicomplexa. Es una enfermedad infecciosa que afecta a más del 40 % de la población mundial que vive en zonas endémicas generalmente en zonas tropicales y subtropicales, principalmente en las regiones pantanosas, márgenes de ríos, lagos y represas.
Trasmitida por el mosquito Anopheles, hembra que se alimentan de sangre.çlas larvas viven en aguas estancadas y la maxima prevalencia es en lluvias abundantes.
MALARIA Actualmente la malaria se presenta en 105 países y la mayoría de estos presenta resistencia a las drogas. Existen 4 especias principales que afectan al humano: P. falciparum: encontrado en África, Asia y Latino América; P. vivax: se encuentra a nivel mundial en zonas tropicales y templadas; P. ovale: se encuentra principalmente en la zona tropical (oeste de África) y P. malariae: en todas las áreas endémicas.
MALARIA
Los estadios del ciclo de vida del Plasmodium son complejos, es importante conocer el ciclo de vida del parásito para lograr entender el proceso de la enfermedad y aplicar un correcto tratamiento.
Life Cycle:
MALARIA
FACTORES DERIESGO Determinan la transmisión endémica y epidémica de la malaria dependen de: Pluviosidad Temperatura Humedad Aspectos sociodemográficos y culturales Servicios de salud Problemas de resistencia de los parásitos a las drogas antimaláricas Resistencia de los vectores a los insecticidas
CLINICA
Las manifestaciones clínicas de la malaria son complejas y varían de acuerdo a la edad y a la inmunidad adquirida del hombre. También va a depender de la especie y número del parásito inoculado.
CLINICA Los síntomas comienzan entre10 y 35 días después de que un mosquito se ha inyectado el parásito en persona. En general, los primeros síntomas son leves, fiebre intermitente, dolor de cabeza y dolor muscular, escalofríos, junto con una sensación de enfermedad (malestar). A veces los síntomas comienzan con escalofríos y temblores seguidos de fiebre, que dura entre 2 y 3 días, a menudo confundida con síntomas de gripe. Los síntomas posteriores y la enfermedad sigue patrones que varían para cada tipo de malaria.
CLINICA
Clínicamente se consideran dos tipos de manifestaciones la no complicada y la severa Malaria Severa y Complicada o complicada. Malaria no Complicada
La malaria comienza con una La malaria severa y complicada, sintomatología parecida a la es definida por la OMS como de una gripe, se caracteriza “una persona con parasitemia por procesos febriles que presenta 1 o más de los intermitentes que se siguientes síntomas: postración, presentan cada tres días, dificultad respiratoria o edema pero además va a pulmonar, problemas de acompañado por malestar conciencia, colapso circulatorio, general como: cefalea, sangramiento anormal, ictericia, dolores musculares, hemoglobinuria o anemia debilidad, diarrea, náuseas severa.” y mareos Esta es causada en su mayoría por P. falciparum. La malaria cerebral, suele ser la mayor complicación en este tipo de malaria. Todas estas complicaciones se pueden desarrollar rápidamente y conllevar hasta la muerte del paciente en pocas horas o días
CONTROL DE LA MALARIA La OMS propone tres elementos principales en el control de la malaria: Evitar la picadura del mosquito infectado. Eliminar al vector. Detección temprana de la epidemia y una rápida aplicación de la droga.
ANTIMALARICOS
QUIMIOTERAPIA DEL PALUDISMO
Cloroquina Mefloquina Primaquina Pirimetamina Quinina-Quinidina Atovacuona / Proguanil / Clorproguanil/dapsone
La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas
Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre y otra tiene acciones sobre el Plasmodium.
Etapas del Ciclo B iológ ico en el hom bre E squizon ticidas tisu lares u tilizados en la profilaxis
E squizon ticidas tisulares u tilizados p ara evitar recaíd as E squizon ticidas (hem áticos utilizados en la curación clínica o de supresión) E . de acción rápid a
E . de acción lenta
Acciones sobre el P lasmodium G am etocitocid as
E sporonticidas
Dro ga s
Acció n
PQ
PQ
Actúan sobre las form as hísticas prim arias del Plasm odium en el hígado, que luego son los que inician la etapa eritrocítica de la infección, evitando así la inva sión a los glóbulos rojos y la transmisión persistente de la infección, como la CG para el tratam iento de P. falciparum . Son las que actúan en las form as hísticas latentes de P . vivax y P . ovale, estas drogas son utilizadas en la profilaxis final o para la cura radical de infecciones por recaída
Alcaloides: C Q , Q N y sus derivados Endoperóxidos: ART. Antifolatos y antibióticos (TC ) D erivados de la ART + Sulfadoxida/P irim et amina. C Q y Q N contra P . vivax, P . ovale y P. m alariae y PQ contra P. falciparum . CQ
Estas drogas actúan en las etapas eritrocíticas asexuales del parásito, interrumpiendo así la esquizogonia eritrocítica y así lograr el éxito en el tratamiento. S i este tipo de droga no es bien utilizado podría ocasionar un recrudecim iento de la infección.
Los cuales actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los Plasm odium, evitando así la transmisión de la malaria a los mosquitos. Este tipo de drogas evitan o inhiben la formación de oocistos y esporozoítos en los mosquitos infectados.
La Farmacodinámia y la Farmacocinética de las Drogas Antimaláricas
La mayoría de las drogas antimaláricas se distribuyen en el cuerpo debido a la unión o localización en los tejidos, conllevando a altos niveles de distribución y una eliminación lenta de la droga en el hombre (farmacocinética), la Vida ½ de CQ 1-2 meses, MF 2-3 semanas, la HFT 3-5 días, PM de 3 días, Sulfadoxina 10 días y ATQ 1-3 días.
Blanco Terapéutico
Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre, el cual es muy complejo, estas pueden emplearse en la profilaxis o en el tratamiento.
Blancos Terapéuticos
Blanco Terapéutico
Acción Citosol: Donde se localizan múltiples rutas metabólicas, con cientos de enzimas, quizás esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo de los folatos, la glicólisis es otra de las rutas, debido a que el parásito depende de esta ruta para producir energía.
Blanco Terapéutico
Membrana del parásito: Debido al metabolismo de los fosfolípidos, el parásito de la malaria una vez dentro del eritrocíto sintetiza una cantidad de fosfolípidos para producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y múltiples compartimientos celulares. El lípido más abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una posible estrategia terapéutica sería bloquear este transporte, se han observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en desarrollo preclínico.
Blanco Terapéutico
Vacuola digestiva: Es un viejo objetivo, pero aún es atractivo farmacológicamente hablando. Las trioxaquinas, también están basadas en este blanco y también en la prevención de la resistencia, fueron diseñadas para que se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molécula, ya fue probada in vitro y actualmente está siendo evaluada in vivo.
Blanco Terapéutico
Mitocondria: Como es el caso de la ATQ.
Proteasas: Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquízonte y subsiguiente invasión del eritrocito por los merozoítos.
Blanco Terapéutico
Acción
Citosol
Donde se localizan múltiples rutas metabólicas, con cientos de enzimas, quizás esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo de los folatos, la glicólisis es otra de las rutas, debido a que el parásito depende de esta ruta para producir energía
Membrana del parásito
Debido al metabolismo de los fosfolípidos, el parásito de la malaria una vez dentro del eritrocíto sintetiza una cantidad de fosfolípidos para producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y múltiples compartimientos celulares. El lípido más abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una posible estrategia terapéutica sería bloquear este transporte, se han observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en desarrollo preclínico
Vacuola digestiva
Es un viejo objetivo, pero aún es atractivo farmacológicamente hablando. Las trioxaquinas, también están basadas en este blanco y también en la prevención de la resistencia, fueron diseñadas para que se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molécula, ya fue probada in vitro y actualmente está siendo evaluada in vivo
Mitocondrial
Como es el caso de la ATQ
Proteasas
Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquizonte y subsiguiente invasión del eritrocito por los merozoitos
Blancos Terapéuticos
Quimoprofilaxia (QPX)
La Quimoprofilaxia (QPX) es especialmente importante en personas no inmunes que vayan a visitar una zona endémica, deben buscar ayuda médica para que se les recomiende el tratamiento profiláctico más adecuado. Agentes antimaláricos recomendados en la profilaxis y esquema de QPX.
Cloroquina (CQ)
Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depósito rápido del pigmento, la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozoína (pigmento insoluble) y globina, la cual es hidrolizada a aminoácidos, si la droga previene la formación de hemozoína, produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrólisis de la globina (4-aminoquinolina), ocasionando una alteración metabólica en el parásito, también interfiere con la utilización de la hemoglobina por parte del parásito, conllevándolo a la ruptura de la membrana del parásito, y su muerte por acumulación e intoxicación del parásito
Quinina (QN) El mecanismo de acción de la QN aún no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la función del lisosoma o con la síntesis del ácido nucleico del parásito
CH2 HO CH3
N H
O
N
Mefloquina (MF)
La Mefloquina (MF) se desarrolló durante la búsqueda de nuevas drogas para tratar la malariaF de F F a cepas P. falciparum resistentes F la CQ y otros compuestos, en el N programa de investigación de la malaria del año 1963. HO HCl
HN
F F
Mefloquina (MF) La MF, es esquizonticida eritrocítico, en especial contra los trofozoitos maduros y formas de esquizontes del parásito de la malaria. F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN
Mefloquina (MF) Esta droga se utiliza en el tratamiento de P. falciparum resistente a la CQ, a múltiples drogas, y en la profilaxis de los viajeros, mecanismo de acción exacto se desconoce, se cree que este actúa es la fase eritrocítica del parásito, formando complejos tóxicos libres con hemo libre que dañan la membrana del parásito e interactúan con otros componentes del Plasmodium. La MF es recomendada en el tratamiento de la malaria no complicada cuando existe resistencia a la QN o a la HFT
F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN
Primaquina (PQ)
La Primaquina (PQ) también durante la II guerra mundial se buscaban antimaláricos más potentes y menos tóxicos, para CH profundizar la investigación, H N NH escogieron a la Pentaquina, Isopentaquina y a la PQ. 3
2
H3C
O
N
Primaquina (PQ) La PQ destruye las formas hepáticas tardías y las formas titulares latentes de P. vivax y P. ovale. No se conoce aún su mecanismo de acción. Esta droga es utilizada principalmente en la profilaxia terminal y en la cura radical de la malaria recidivante por P. vivax y P. ovale. CH 3
H2N
NH N
H3C
O
Primaquina (PQ) Se recomienda que en el tratamiento de profilaxia final, se istre un poco antes o inmediatamente después de salir de la zona endémica que esté visitando. No se conoce aún su mecanismo de acción CH3 H2N
NH N
H3C
O
Atovaquona (ATQ)
Esta droga es estructuralmente similar a una proteína mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe la síntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibición parece ser el complejo del citocromo
Halofantrina (HFT) HFT, Actúa en la fase eritrocítica asexual, no ataca a las formas tisulares latentes de P. vivax, ni a los gametocitos de ninguna especie. Esta droga no se recomienda para profilaxis. Está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan. OH
Cl
N
H3C
H3C F
F F
Cl
ART En estudios de laboratorio la ART a altas dosis se ha observado efectos neurotóxicos in vitro e in vivo. Aún hay mucho interés en estos compuestos debido a que se utiliza en el tratamiento de la malaria de cepas de P. falciparum resistentes a la CQ, por la rápida disminución de la parasitemia. CH3 H O
H3C
O
O
H
H O
CH3 O
ART Esta droga y sus derivados no son tóxicos en la dosis correcta, son potentes y específicos, pero deben ser istrados frecuentemente porque se degradan rápidamente en el torrente sanguíneo. CH3 H O
H3C
O
O
H
H O
CH3 O
ART
Aún no se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que son esquizonticidas hemáticos de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molécula de hemoglobina, se producen radicales libres y compuestos electrofílicos, que alteran las proteínas de membranas del parásito y destruyen el parásito.
Droga
Mecanismo de Acción
Cloroquina
Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depósito rápido del pigmento, la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozoína (pigmento insoluble) y globina, la cual es hidrolizada a aminoácidos, si la droga previene la formación de hemozoína, produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrólisis de la globina (4-aminoquinolina), ocasionando una alteración metabólica en el parásito, también interfiere con la utilización de la hemoglobina por parte del parásito, conllevándolo a la ruptura de la membrana del parásito, y su muerte por acumulación e intoxicación del parásito [5,12].
Quinina
El mecanismo de acción de la QN aún no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la función del lisosoma o con la síntesis del ácido nucleico del parásito [4,5].
Mefloquina
El mecanismo de acción exacto se desconoce, se cree que este actúa es la fase eritrocítica del parásito, formando complejos tóxicos libres con hemo libre que dañan la membrana del parásito e interactúan con otros componentes del Plasmodium [5].
Primaquina
No se conoce aún su mecanismo de acción
Atovaquona
Esta droga es estructuralmente similar a una proteína mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe la síntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibición parece ser el complejo del citocromo bc1 [21,13].
Antifolatos
Estos compuestos inhiben la síntesis de las pirimidinas del parásito y se clasifican en 2 grupos, los inhibidores la dihidrofalato reductasa (DHFR) como la PM y el PG y los inhibidores de dihidropteroato sintetasa (DHPS) como, Sulfonas y Sulfamidas su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis de las bases pirimidinicas del parásito, ocasionando la destrucción de su ADN [12].
Pirimetamina
El mecanismo de acción, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se istra en combinación con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero actúa lentamente [5]
Proguanil
Su mecanismo de acción consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera selectiva a la timidilato sintetasa de la hidrofolato reductasa bifuncional del plasmodio sensible, bloqueando la síntesis del ADN y agotando los cofactores folatos [5,22].
Artemisina
Aún no se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero se cree que son esquizonticidas hemáticos de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molécula de hemoglobina, se producen radicales libres y electrofílicos, que alteran las proteínas de membranas del parásito y destruyen el parásito. [12,28].
PROGUANIL
La PG es utilizada como terapia de profilaxis para viajeros de Inglaterra y Europa, no ataca las forma exoeritrocíticas, ni destruye los gametocitos, adicionalmente no deja que se desarrollen los NH adecuadamente NH NH CH3 gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito, mecanismo NH NH CH3 de acción (tabla). Cl
PROGUANIL
Su mecanismo de acción consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera selectiva a la hidrofolato reductasa timidilato sintetasa del plasmodio, bloqueando la síntesis del ADN y agotando los cofactores folatos
Antibióticos
Las Tetraciclinas, se han utilizado por el tratamiento de la malaria ocasionada por cepas de P. falciparum resistente a múltiples drogas, como su actividad es relativamente lenta es necesaria la istración conjuntamente con QN y así poder controlar rápidamente la parasitemia.
Infecciones Mixtas Se pueden presentar infecciones
mixtas por diferentes asociaciones de Plasmodium entre sí, la más frecuente es P. falciparum con P. vivax, esta es ocasionada principalmente por la ineficacia del tratamiento.
TC
La QN también se puede istrar conjuntamente con Clindamicina porque el tratamiento dura menos tiempo
TC
La MF + Artesunato, es muy efectiva y se observó una disminución considerable de los gametocitos en los pacientes con P. falciparum no complicada
Estructura Cl
N
Droga
Clase
Uso
Cloroquina
4-aminoquinolina
Tratamiento y quimioprofilaxia de parásitos sensibles
Amodiaquina
4-aminoquinolina
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Quinina
Metanol quinolinas
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Quinidina
Metanol quinolinas
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Mefloquina
Metanol quinolinas
Quimioprofilaxia y tratamiento de malaria por P. falciparum
Primaquina
8-aminoquinolina
Cura radical y profilaxia terminal de la malaria por P. vivax y P. ovale
HN N CH3
CH3
H3C
CH3
CH3 N HN
CH3
N
H3C
O
CH2 HO CH3
N
H
O
N
O
CH3
CH2
H N N OH
F F
F
F
F
N F
HO HCl
HN CH3
H2N
NH N
H3C
O
NH
NH
NH
NH
NH
Derivado de la biguanida
Halofantrina
Metanol fenantreno
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Artemisina
Endoperóxidos sesquiterpénicos
Tratamiento de la malaria por P. falciparum multiresistente a drogas
Pirimetamina / Sulfadoxina
Antagonistas del folato (combinación de sulfas)
Tratamiento de malaria por P. falciparum resistente a la cloroquina
Atovaquona/ Proguanil
Combinación de quinona-antagonista de folato
Tratamiento y quimioprofilaxia de malaria por P. falciparum
Cl
H3C F
F F
CH3
H O
H3C
Quimioprofilaxia
Cl
N
H3C
Proguanil
CH3
Cl
OH
CH3
O
O
H
H O
CH3 O NH2
N H 3C N
NH2
Cl
H3C
O
O
O
NH
H3C
S N
O
N
NH2
Cl H O
H OH O
NH
NH
NH Cl
NH
NH
CH3 CH3
Drogas Pirimetamina/Sulfadoxina Pirimetamina/Sulfadoxina/Mefloquina Pirimetamina Cloroguanida Halofantrina Mefloquina Cloroproguanil Artameter/Lumefantrina Atovaquona Cloroquina/Proguanil Dapsone/Pirimetamina
Nombre comercial Fansidar Fansimef Daraprim Paludrine Halfan Lariam Lapudrine Coartem Mepron Savarin Maloprim
Tabla 9. Nombres comerciales de las drogas antimaláricas [31]
Antibióticos
Hay una serie de Antibióticos con acción antimalárica, entre los que se encuentran las Sulfonamidas y Sulfonas, estos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta y son más activos contra P. falciparum que contra P. vivax.
Antibióticos
La Clindamicina también es utilizada pero posee ventajas limitadas cuando es comparada con otras drogas. Se utilizan preferiblemente en combinación con otros antimaláricos para aumentar su actividad.
Terapia de Combinación
La TC de Drogas, es una estrategia utilizada para proporcionar un aumento de eficacia en drogas conocidas que presenten resistencia o no y así se debería disminuir la progresión de la resistencia del parásitos a nuevas drogas y otras drogas de poca potencia podrían aumentar su efecto con esta estrategia, como es el caso de los análogos de la ART, el artesunato + Sulfadoxide/Pirimetamina
TC
La TC ha sido ampliamente utilizada como estrategia de tratamiento para otras enfermedades (tuberculosis, HIV y cáncer) porque la resistencia se debe a mutaciones en genes que controlan la estructura-actividad de los blancos terapéuticos.
TC
Por otro lado la TC entre Sulfadoxina/PM + CQ o Sulfadoxina/PM + AQ no resultaron porque aumentaban la producción de gametocitos, tampoco dieron resultado en el tratamiento de pacientes con malaria resistente, ni fueron más efectivos que el tratamiento con 2 componentes.
PIRIMETAMINA
La PM, es un esquizonticida lento de la fase eritrocítica, los efectos antimaláricos se parecen a los de la cloroguanida, pero más potente, debido a que actúa directamente en los parásitos.
No actúa sobre las formas tisulares latentes N H3Cninguna de P. vivax, ni en los gametocitos de especie, tampoco actúa sobre las formas hepáticas de P. falciparum. Cl
NH2
NH2 N
PIRIMETAMINA
El mecanismo de acción, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se istra en combinación con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero actúa lentamente
FARMACOTERAPIA EN LA ENFERMEDAD DEL CHAGAS
ANTIPARASITARIOS IV
Tripanosomosis
Tripanosomosis Tripanosomiasis puede referirse a: Tripanosomiasis africana o Enfermedad del sueño Tripanosomiasis americana o Enfermedad de Chagas Tripanosomiasis en animales o Nagana
TRIPANOSOMIASIS Es una enfermedad parasitaria tropical, generalmente crónica, infecciosa transmisíble, causada por un parasita que circula en la sangre periférico y tejidos, provocando lesiones tejiduales graves, principalmente en corazón y en órganos del aparato digestivo (esôfago y intestino).
(trypanosoma cruzi)
Ciclo Tripanosoma cruzi
Ciclo T. cruzi
ACCION PATOLOGICA Complejo oftalmoganglionar Chagoma de Inoculación Edema generalizado Hepatoesplenomegalia
En la actualidad, los agentes quimioterapéuticos recomendados para tratar la enfermedad de Chagas son dos drogas que fueron introducidas de manera empírica hace más de veinte años atrás, el nifurtimox (Bayer, recientemente discontinuado) y el benznidazol (Roche).
Tripanosomosis, Anti Protozoarios Sustrato subversivo en la TR
El nitrofurano posee actividad frente a trypomastigostes que infecten células de músculo liso y frente a la TR como el Nifurtimox bien conocido en el tratamiento de chagas agudo epimastigote su actividad es débil como inhibidor de la enzima TR, pero esto no esta correlacionado con su enorme actividad inhibitoria del parásito. O N
N
S O
H3C
O +
N O
O
-
F o rm u la W e ig h t
= 2 8 7 .2 9 3
TX. ENFERMEDAD DELCHAGAS TERAPIA ANTIPARASITARIA: Hay dos parasítidas de buena actividad contra los tripanosomas: Benzinidazol Nifurtimox
Se toma por un periodo largo al menos 3 meses.
TERAPIA PALEATIVA: Con frecuencia no hay parásitos circulantes detectables al manifestarse la enfermedad crónica, por lo que el tx. Mas importante en esta fase se indica fundamentalmente con base en las alteraciones cardiacas o intestinales (organomegalias) deben ser tratados sintomáticamente y funcionalmente.
TX. ENFERMEDAD DELCHAGAS Otro posible tratamiento es con ALOPURINOL, KETOCONAZOL, FLUCONAZOL y el ITRACONAZOL.
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