Parkinson 3o14t

DOENÇA DE PARKINSON Diagnóstico e Tratamento Dra. Cristiane Franklin Rocha Prof. Col. Neurologia F.C.M.M.G Neurologista - Hospital SEMPER - BH 1

DOENÇA DE PARKINSON • “An Essay on the Shaking Palsy” (Um ensaio sobre a Paralisia Trêmula) - James Parkinson, médico e paleontologista - 1817 Londres, Inglaterra. • Relato de 6 casos, sexo masculino, entre 50 e 72 anos: – 3 foram examinados – 2 encontrados casualmente na rua – 1 apenas observado à distância

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Um ensaio sobre a Paralisia Agitante Londres, 1817 • “Enfermidade caracterizada pela presença de movimentos tremulantes involuntários, diminuição da força muscular, tendência à inclinação do tronco para frente e alteração da marcha. Os sentidos e o intelecto são preservados.” James Parkinson

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Jean-Martin Charcot França, 1877

• Neurologista francês, pai da Neurologia. • Destacou o tremor como manifestação cardinal e inicial da doença e ressaltou sua presença no repouso unilateral, afetando o membro superior. • Distinguiu duas formas: “Tremulante”e “Rígidoacinética”. • Micrografia. • Relatou a presença de demência em alguns casos. • Pioneiro em propor, em 1877, o tratamento da doença com a Hioscinamina, uma substância de efeito anticolinérgico. 4

Micrografia

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Doença de Parkinson Epidemiologia • Geral//, pctes. > 50 anos. Antes de 20 anos é rara (Parkinson Juvenil). Mais comum em homens. • Prevalência = 1 a 3 % da população > 65anos. • Incidência = 20 por 100.000 habitantes/ano. • Risco de desenvolver a doença = 1 em 40. • Maior prevalência = América do Norte e Europa • Mais comum em caucasianos (?). • Associações com vida rural, ingestão de água de poço, cultivo de vegetais, exposição a polpa de madeira e pesticidas (???). 6

Anatomia Básica da D.P. • A habilidade em produzir movimento depende de um circuito motor complexo que envolve a subst. negra, os gânglios da base, núcleo subtalâmico, tálamo e o córtex cerebelar. Dopamina é o pp neurotransmissor desse circuito. • Na DP a produção de Dopamina está reduzida. • Há degeneração dos neurônios contendo Melanina (dopaminérgicos) no tronco encefálico, principalmente, na sustância negra e no locus ceruleus. • Sintomas aparecem quando a subst. negra já perdeu 60% dos neurônios dopaminérgicos e o conteúdo de Dopamina é 80% inferior ao normal. 7

Anatomia Básica da D.P. Neuropatologia • Os neurônios sobreviventes, na substância negra e no locus ceruleus, contêm inclusões

citoplasmáticas eosinofílicas

conhecidas

como Corpos de Lewy - a característica patológica da doença.

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ETIOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON • • • •

Genética ? Toxinas exógenas ? Toxinas endógenas ? Estresse oxidativo ?

IDIOPÁTICA 9

SINAIS E SINTOMAS DA DOENÇA DE PARKINSON • • • • • •

Tremor em repouso Rigidez Bradicinesia - Hipocinesia Postura fletida Perda dos reflexos posturais Fenômeno de parada = “freezing” 10

TREMOR

• • • •

•

• •

70% casos Pode estar presente em um ou mais membros. É comum nos lábios, queixo e língua. Geralmente, assimétrico. 4 a 5 ciclos/segundo Ocorre, tipicamente, quando o membro está em repouso. Desaparece à ação, ressurgindo quando os membros mantêm uma postura. Aumenta ao andar. “Contar moedas” ou “enrolar pílulas” = flexão /extensão dos dedos ou do pulso. Amplitude aumenta em períodos de estresse ou quando pede-se ao paciente que realize alguma tarefa cognitiva Desaparece durante o sono. 11

RIGIDEZ • Aumento do tônus muscular quando o examinador move os membros, o pescoço ou o tronco do paciente (movimentos ivos). • A rigidez é igual em todas as direções. • Fenômeno da roda denteada (catraca). • A rigidez do membro ivo aumenta quando outro membro é envolvido em um movimento ativo voluntário. 12

RIGIDEZ • Aumento do tônus muscular quando o examinador move os membros, o pescoço ou o tronco do paciente (movimentos ivos). • A rigidez é igual em todas as direções. • Fenômeno da roda denteada (catraca). • A rigidez do membro ivo aumenta quando outro membro é envolvido em um movimento ativo voluntário. 13

BRADICINESIA • Lentidão de movimentos, dificuldade em iniciar movimentos e perda de movimentos automáticos. • A face perde a expressão espontânea = Facies em máscara ou hipomimia ou facies congelada - não traduz o estado emocional do paciente. • Diminuição do piscar. Facies em pomada. • Diminuição da movimentação espontânea = perda da gesticulação, tendência a ficar sentado, imóvel. • Rigidez cérea (como se fosse de cera). • A voz torna-se baixa (hipofonia), com um tom monótono. 14

BRADICINESIA • A bradicinesia da mão dominante leva a uma escrita lenta e com letra pequena (micrografia), dificuldade em fazer barba, escovar dentes, pentear o cabelo, abotoar roupas, maquiar, etc. • O andar é lento, com os mais curtos e tendência a arrastar os pés. O balanço dos braços diminui. • Bradicinesia do tronco = Dificuldade em levantar-se de uma cadeira baixa, sair de automóveis e virar-se na cama. A bradicinesia é interpretada, erroneamente, pelos pacientes como fraqueza. 15

BRADICINESIA • A saliva escorre pelos cantos da boca devido à incapacidade para deglutir. ( Não há produção excessiva de saliva). • A deglutição pode alterar-se com o avanço da doença . Engasgos e aspirações são preocupações freqüentes. • Dissinergia óculo-cefálica = O doente ao dirigir os olhos para um determinado lado não acompanha com a cabeça o movimento dos olhos. É a característica mais limitante da doença. 16

POSTURA FLETIDA • A rigidez parkinsoniana confere ao doente uma atitude característica: Cabeça em ligeira flexão, tronco ligeiramente inclinado para frente, flexão moderada da perna sobre a coxa e do antebraço sobre o braço. • Ao deambular o doente parece um bloco, com o tronco inclinado para frente, como que à procura do seu centro de gravidade. 17

Cabeça em ligeira flexão, tronco inclinado para frente.

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PERDA DOS REFLEXOS POSTURAIS • Teste do puxão. • O paciente desaba sobre uma cadeira ao tentar sentar-se (sentar-se em bloco). • Marcha festinante = o paciente anda mais e mais rapidamente, tentando mover os pés para frente para ficar sob o centro de gravidade do corpo em flexão e assim evitar quedas. • A perda dos reflexos posturais leva a quedas e, finalmente, à incapacidade de ficar de pé, sem auxílio. 19

FENÔMENO DE PARADA (BLOQUEIO MOTOR)

Freezing

• Incapacidade transitória na execução de movimentos ativos. • Mais comum nas pernas. Os pés parecem grudados ao solo e então, subitamente se desprendem, possibilitando caminhar novamente. • A parada ocorre subitamente, durando no máximo alguns segundos, de cada vez. • Ocorre, tipicamente, quando o paciente começa a andar (hesitação de partida), tenta virar-se ao caminhar ou aproxima-se de um destino (hesitação de alvo). 20

Como é feito o diagnóstico da D.P ? • Anamnese + exame neurológico.

– Assimetria no início dos sintomas. – Presença de tremor de repouso. – Boa resposta à terapia dopaminérgica. • Não há exames de sangue que façam o diagnóstico. Rotina: Ceruloplasmina, cobre urinário, T4 e TSH.

• TC de crânio e RNM de encéfalo, nada revelam de anormal. 21

Como é feito o diagnóstico da D.P. ? • PET Scan ( Tomografia por emissão de positron com flurodopa) – Índice útil da função dopaminérgica do corpo estriado. – Cara e de o .

• SPECT (Tomografia computadorizada com emissão de fóton único, que utiliza radioisótopos que ligam-se ao transportador da Dopamina nos terminais nigroestriatais). 22

Como é feito o diagnóstico da D.P. ? • POSSÍVEL = Se uma das características estiver presente: Tremor, rigidez ou bradicinesia. • PROVÁVEL = Se duas das características estiverem presentes (tremor, rigidez, bradicinesia ou instabili dade postural) ou se uma delas for assimétrica. • DEFINITIVO = Se três das características estiverem presentes, ou se duas das características estiverem presentes, sendo que uma delas apresente-se assimetricamente. As causas de Parkinsonismo têm de ser excluídas antes de se fazer o diagnóstico da DP 23

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tremor Essencial ou Familiar • É o distúrbio mais comum// confundido com DP. • Tremor postural das extremidades superiores que não é causado por agentes farmacológicos. • Geralmente, aparece em pacientes acima de 40 anos. • Transmissão autossômica dominante, embora alguns pacientes não tenham histórico familiar de tremor. • O tremor é predominante// postural, com um componente cinético (teste índex-nariz). • A freqüência é mais alta que na DP ( 4 a 12 HZ) • Relativamente simétrico. 24

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tremor Essencial ou Familiar • Melhor notado com os braços estirados. • Movimento de flexão-extensão ou pronação- supinação das mãos. • Piora lentamente com o ar do tempo. • Estresse pode aumentar a amplitude do tremor. • A ingestão de álcool pode, temporariamente, aliviá-lo. • O tremor essencial, habitualmente, atinge o segmento cefálico e a voz, enquanto na DP, caracteristicamente, o tremor ocorre na língua, mandíbulas e lábios. 25

Tremor essencial de cabeça

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tremor Essencial ou Familiar • Não há rigidez, nem bradicinesia associada. • Interfere em funções como escrever ou alimentarse. A escrita à mão é grande, irregular e trêmula, em notável contraste com a micrografia da DP. • 80% casos têm boa resposta clínica ao uso de Propranolol (até 240 mg/dia) ou Primidona ( 50 mg/dia) 27

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Tremor Essencial ou Familiar Faça os mesmos desenhos:

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Diagnóstico Diferencial da D.P. Parkinsonismo • Grupo de distúrbios com características clínicas semelhantes à DP ( tremor, rigidez e / ou bradicinesia), mas de etiologia diferente da DP. • Quase sempre os sinais e sintomas são simétricos. • Raramente o tremor aparece em repouso. • Geralmente, não há resposta à Levodopa . (Exceções: Intoxicação por reserpina, pósencefalítico, atrofia olivo-ponto-cerebelar, etc) 30

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Parkinsonismo medicamentoso • Neurolépticos • Antieméticos (Metroclopramida é a causa mais comum) • Reserpina • Tetrabenazina • Alfametildopa • Lítio • Antidepressivos tricíclicos

• Antivertiginosos • Ácido valpróico (tremor) • Anti-epilépticos (sinais cerebelares)

Aguardar 6 meses sem a medicação antes de definir o diagnóstico de Doença de Parkinson. 31

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Parkinsonismo induzido por toxinas • • • • •

Manganês Metanol Etanol MTPT (derivado sintético da heroína) Chumbo (saturnismo) 32

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Infecções • HIV • Tuberculose • Sífilis • Parkinsonismo pós-encefalítico (Forma epidêmica de “Encefalite Letárgica” ou “Doença de von Economo” - 1919 a 1926. 33

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Traumatismo Craniano • Lutadores de boxe podem desenvolver a síndrome demência + parkinsonismo + sinais piramidais e cerebelares. “Demência pugilística” • Concussões múltiplas podem causar Lesão Axonal Difusa secundárias às forças de aceleração-desaceleração. 34

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hidrocefalia de Pressão Normal (Sind. Hakin-Adams) • Alterações cognitivas, demência. • Distúrbios de marcha os curtos e arrastando os pés, perda dos reflexos posturais e, às vezes, fenômeno de parada) • Incontinência urinária • Tremor é raro. 35

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Doença de Wilson • Mal funcionamento do metabolismo do cobre, com herança autossômica recessiva. • Acomete crianças, adolescentes e adultos jovens. Raríssimo, após os 40 anos. • Baixos níveis de ceruloplasmina e aumento da concentração de cobre no fígado e na urina. • Anel de Kayser - Fleischer • Tremor (“bater asas”) + disartria + rigidez + bradicinesia + distonia + distúrbios psíquicos. 36

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Parkinsonismo Vascular • Pacientes acometidos por infartos cerebrais múltiplos podem vir a sofrer uma progressão paulatina dos sintomas. • Acinesia e rigidez, sem tremor. • Só apresentam parkinsonismo quando estão em pé, andando. Sentados / deitados = motricidade normal. • Evidências clínicas de um AVC. • Uma TCC ou RNM encéfalo deve ser solicitada para a confirmação da doença. 37

TRATAMENTO DA D.P.

• Visa o controle dos sintomas, porque nenhum tratamento farmacológico ou cirúrgico impede a progressão da doença. • A doença evolui de forma lenta. Demência pode ocorrer após longos anos. • Maioria se dá bem com a medicação por 4 a 6 anos. • Muitos desenvolvem sério distúrbio de equilíbrio entre 10 e 12 anos de doença. • A Levodopa é o tratamento gold standard ( É um precursor da Dopamina ; aumenta a concentração de Dopamina na corpo estriado). 38

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapias Neuroprotetoras • Retardam a degeneração neuronal, tornando mais lenta a progressão da doença. • Selegilina (Niar®, Jumexil®, Deprilan®) = IMAO, inibe o metabolismo oxidativo da Levodopa e pode reduzir o estresse oxidativo e a formação de radicais livres.

• Novos medicamentos estão avaliados - DATATOP: ( Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism ) – vitamina E ???

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OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática I.M.A.O. • Inibidores da Monoamino Oxidase ( MAO = Responsável pelo catabolismo da Dopamina, no cérebro) • Selegilina (Niar®) 5 mg 2x/dia • Efeito dura 3 a 4 meses após interrupção da droga.

• Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 meses. • Efeito sintomático fraco. 40

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática I.M.A.O. • • • • •

Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO: Inibidores da recaptação de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina) Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (maproptilina) Meperidina Opiáceos Dextrometorfano (Silencium®)

• Triptofano (Forten® ) SÍNDROME SEROTONINÉRGICA:Confusão, agitação, rigidez, hiperreflexia, tremores, mioclonias, febre, náuseas, 41 diarréia, coma, rabdomiólise e morte .

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática - Levodopa • Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez. • Efeito altamente variável sobre o tremor. • Metabolismo oxidativo da Dopamina pode formar radicais livres  degeneração neuronal acelerada. • Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% dos casos: – Flutuações motoras (deterioração fim de dose = degeneração neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) “On e off” – Discinesias (movimentos anormais involuntários)

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OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática Levodopa • Precursor da Dopamina = muitas náuseas e vômitos. • A istração concomitante de Inibidores de Decarboxilase Periférica (Carbidopa ou Benzerazida), reduz a decomposição periférica de Levodopa e permite que mais Levodopa cruze a barreira hematoencefálica  Diminui a incidência de náuseas e vômitos. – Levodopa/carbidopa (Sinemet®, Cronomet®) – Levodopa/benzerazida (Prolopa®, Parkidopa®)

• Iniciar 1/4 comp 2x/dia e aumentar a cada semana. 43

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática Domperidona • Antidopaminérgico periférico = Antagonista dos receptores dopaminérgicos, que não penetra no SNC. • É usado para evitar as náuseas da Levodopa e dos agonistas da Dopamina • Domperidona = Motilium® 44

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática caros Agonistas da Dopamina

• Estimulam diretamente os receptores pós-sinápticos da Dopamina no corpo estriado. • Benefícios sintomáticos como monoterapia no início da doença ou como coadjuvante da Levodopa. • Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no máximo, 3 anos  deve-se adicionar Levodopa. – Bromocriptina (Parlodel®) - 2,5 mg a 40 mg/dia – Pergolida (Celance®, Pergolide®) - 0,25 mg 3x/dia – Pramipexol (Sifrol®) -0,25mg a 4,5 mg/dia 45

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática As medicações dopaminérgicas ( preparações com Levodopa e Agonistas da Dopamina ) não devem ser interrompidas abruptamente. SÍNDROME NEUROLÉPTICA MALIGNA 46

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática Liberador de Dopamina • Antiviral - demonstrou melhorar sintomas da DP em pctes. tratados para gripe asiática, na década de 60. • Aumenta a liberação de Dopamina ( bloqueia a recaptação de Dopamina nos terminais pré-sinápticos). • Nas fases iniciais é eficaz em 2/3 pctes. • Benefício aparece em 2 dias. Comum: Livedo reticular • Adia o uso da Levodopa ou age como adjuvante.

• Amantadina (Mantidan®) - 100 mg , 2 x/dia • Contra-indicada nas doenças renais (excr. urinária)

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OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapias Sintomáticas Anticolinérgicos • São eficazes na redução dos tremores. • Mínimos benefícios para rigidez e bradicinesia. • Uso limitado pelos efeitos colaterais = Confusão mental, alucinações, retenção urinária e taquicardia • Contra-indicações: Glaucoma e hipertrofia prostática • Efeitos colaterais : Secura na boca, constipação e borramento visual. • Triexifenidil = Artane® - 2 a 8 mg/dia • Biperideno = Akineton® - 2 mg, 3 a 4 x/dia 48

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Sintomática Inibidores da C.O.M.T. • COMT = Catecol-O-metiltransferase = Uma das principais enzimas responsáveis pelo metabolismo da Levodopa e da Dopamina.

• Inibem o metabolismo periférico da Levodopa, • • • •

aumentando sua disponibilidade central. Efeito colateral tardio (4 a 12 semanas) = diarréia Risco de lesão hepática (10 a 100 vezes maior) Entacapone = Contam® Muito caros Tolcapone = Tasmar® 49

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Terapia Restauradora Transplante Fetal • Visam substituir os neurônios perdidos = Implante de tecido embrionário. • Células geneticamente criadas, células dopaminérgicas de animais e células de outras partes do corpo estão sendo desenvolvidas para transplante, com possíveis efeitos restauradores. • São cirurgias experimentais. Futuro 50

OPÇÕES TERAPÊUTICAS Cirurgia Extereotáxica

• Comum nos anos 50 quando não havia terapia adequada (levodopa). Retomada na década de 80. • Candidatos: Pacientes refratários ao tratamento clínico, com incapacidade funcional. • Demência é contra-indicação formal. • Técnicas: – Neuroestimulação (marcao cerebral) – Cirurgia lesiva (destruição de um alvo para modificar sua função). Mortalidade = 1% • Talamotomia (tremor) • Palidotomias (bradicinesia, discinesias e rigidez) 51